Nature子刊:结直肠癌干细胞自我更新的新机制

【字体: 时间:2018年07月10日 来源:生物通

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  这一研究首次发现腺苷酸激酶hCINAP能通过提高细胞的糖酵解水平来促进结直肠癌干细胞的干性维持和迁移能力。

  


北京大学生命科学学院的研究人员发表了题为“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章,首次发现腺苷酸激酶hCINAP能通过提高细胞的糖酵解水平来促进结直肠癌干细胞的干性维持和迁移能力。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上,文章的通讯作者为北京大学生命科学学院郑晓峰教授,第一作者为姬亚朋。

正常体细胞在氧气充足的情况下主要以线粒体呼吸-氧化磷酸化途径提供能量,而肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下,也主要以糖酵解提供ATP,并伴随大量的中间代谢产物和乳酸的产生,为癌细胞快速增殖提供了物质基础,这种代谢特点被称为Warburg效应(或有氧糖酵解)。

Warburg效应暗示肿瘤的发生发展和细胞代谢失调息息相关。与肿瘤细胞代谢特点类似,快速增殖的干细胞也主要依靠有氧糖酵解来提供能量和大分子生物合成的中间代谢产物。肿瘤干细胞的代谢偏好性因肿瘤类型而异,胰腺癌、胶质母细胞瘤和白血病中的肿瘤干细胞依赖氧化磷酸化提供能量,而乳腺癌和鼻咽癌则依赖于糖酵解。然而结直肠癌干细胞偏好的代谢方式尚未被报道。

在这篇文章中,研究人员发现腺苷酸激酶hCINAP在结直肠癌中有明显高表达,而且hCINAP的高表达和结直肠癌细胞的代谢失调相关。

腺苷酸激酶hCINAP可以通过增强LDHA的磷酸化和活性来促进结直肠癌干细胞的有氧糖酵解,进而促进表皮间充质转换、迁移、侵袭、重新成瘤、自我更新以及对化疗药物的不敏感性。hCINAP的敲低能抑制细胞有氧糖酵解,促进线粒体呼吸和活性氧的产生,进而促进结直肠癌干细胞的凋亡。

在人正常结肠干细胞的类组织中,hCINAP的敲低对细胞凋亡影响很小,而且不影响结肠干细胞的分化,这表明hCINAP作为药靶在结直肠癌治疗中的副作用会很小。

研究还发现,葡萄糖水平低等代谢压力引起的细胞ATP水平降低会抑制LDHA的磷酸化并促进hCINAP和LDHA的相互作用,而在结直肠癌中,hCINAP的异常高表达能通过促进LDHA磷酸化来促进糖酵解产生能量,从而提高结直肠癌干细胞对营养匮乏的抵抗性。

这些结果证明 hCINAP是一个具有促癌特性的腺苷酸激酶,结直肠癌干细胞的代谢过程被hCINAP严格调控。在未来的研究中,利用hCINAP的小分子抑制剂或单克隆抗体对杀灭结直肠癌细胞具有潜在的临床价值。

原文标题:

Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation



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