《Science》子刊：阻止细胞焦亡的化学抑制剂

凯瑟西储大学医学院的研究人员找到了一种方法可以阻止与多种疾病（败血症、炎症性肠炎和关节炎）相关的免疫细胞死亡。

　　

这项发现发表在《Science Immunology》，重点是他们所鉴定的一种抑制炎症细胞死亡的化学物质。

细胞常常因极度炎症而“打穿”自己的细胞膜，这种情况被称为细胞焦亡（pyroptosis）。在人体细胞和动物模型中，有一种化学物质可以阻止细胞膜内部形成这些致命的孔，该靶点可被用于治疗这种破坏性过程相关疾病。

“如今，没有任何药物可以直接抑制焦亡孔的形成，”医学教授Derek Abbott博士说。“我们知道Necrosulfonamide（NSA）可以抑制另一种类型的孔形成，于是我们预测它也许也能抗细胞焦亡。在败血症模型中，我们证实NSA可以有效治疗这种炎症恶化疾病。”

在新研究中，暴露于致炎细菌蛋白后，用NSA处理的小鼠比未处理小鼠存活时间更长。结果表明，该化学物质减轻了细菌败血症相关的极端有害炎症。

细胞焦亡是许多疾病恶化到一定程度的表现。濒临死亡的细胞在它们的膜上戳洞，细胞内分子泄露，招募更多免疫细胞。新细胞的突然涌入也会引发细胞死亡和新一轮的细胞焦亡。许多慢性炎症，如关节炎和炎症性肠病需要一种方法阻止细胞焦亡，同时保存其他必需的免疫细胞功能。

科研人员向人体细胞中加入NSA，在触发炎症的情况下，暴露于药物的免疫细胞得以保存完整，没有泄露染料或其他任何分子，仍然运作正常地向其他细胞发送信号。

这项新研究还描述了NSA在细胞内的工作机理。Abbott课题组通过生化分析，表明它直接与一种破坏细胞膜的蛋白，消皮素D（gasdermin D）结合。在细胞焦亡过程中，消皮素D的长链在细胞膜内聚集，形成孔洞。而NSA通过物理结合妨碍这一过程，使消皮素D无法聚集。

研究人员比较了不同版本的消皮素D，确定了NSA附着的具体位置，发现它们位于消皮素D蛋白互相连接的区域，这种附着机制不同于其他阻止细胞死亡的酶类抑制剂的结合方式。

“我们的研究结果找到了一种可用于临床治疗的消皮素D抑制剂，”文章一作Joseph Rathkey说。“并为此提供了原理证明，破坏性的孔形成可被有效抑制，证据显示消皮素D是一个可行的药物靶点，类似NSA的化合物具有高治疗潜力。”

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原文检索：Rathkey, JK, et. al. "Chemical disruption of the pyroptotic pore-forming protein gasdermin D inhibits inflammatory cell death and sepsis." Science Immunology.

（生物通：伍松）