eLife：癌细胞中重要信号通路Akt作用新机制

　　

Akt，亦被称作为Akt蛋白激酶B（PKB），是在如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖转录及细胞迁移等多种细胞过程中起到重要作用的一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。Akt过度激活可促进各种癌症的生存与增殖。

1955年，Thomlinson等在对肺癌病人肿瘤组织的研究中，首次提出肿瘤缺氧，经过60多年临床和实验的证实，缺氧作为一种特征广泛存在于各种实体瘤中，并且与肿瘤的增殖、分化、凋亡、表型的决定、血管生成、能量代谢和肿瘤耐药以及病人的预后密切相关。

来自伊利诺伊大学的研究人员指出癌细胞中的ROS水平相当高，这通常会帮助它们生长和增殖，一旦ROS水平超过某一阈值就会产生毒性，因此可以选择性杀死癌细胞同时不影响正常细胞。

这一研究发现公布在eLife杂志上，由伊利诺伊大学医学院生物化学和分子遗传学教授Nissim Hay博士等人完成。

失去PTEN的一个下游效应是导致Akt B的蛋白质激活增加。Akt在细胞中有多种功能，包括促进代谢和细胞增殖——二者都是癌细胞需要的，因此会促进癌细胞失控生长和传播。Akt的过度激活使得癌细胞对化疗产生耐药性，但是旨在抑制Akt的药物开发都因为毒性而失败。

为了增加癌细胞中的ROS水平，研究人员使用一种叫做异硫氰酸苯乙酯（PEITC）的天然化合物抑制了ROS清除因子。在PTEN缺失的小鼠前列腺癌模型中，PEITC联合另一种叫做雷帕霉素的药物几乎可以完全消除肿瘤，这些小鼠在治疗后6个月里都没有发生癌症复发的迹象。

之后研究人员靶向了Akt超活化的另一个下游代谢通路：一个叫做己糖激酶 2(HK2)的酶。研究人员发现当他们敲除小鼠前列腺癌模型中的HK2后，这些小鼠身上的肿瘤停止生长。研究人员在人前列腺癌细胞中发现了相同的现象——使HK2失活可以维持前列腺癌细胞对化疗的敏感性。

2014年，一组研究人员揭示出了触动Akt激活的一个新型磷酸化事件，并将人类癌症的两个重要标志：Akt活性与细胞周期进程直接联系起来。

如何使抗癌药更具选择性？

一组研究人员发现Akt1上一个点突变（称为E17K）与肿瘤发展增加和癌细胞生存率提高密切相关。

使用Akt1致癌形式的一段合成片段，研究人员将E17K附近的氨基酸替换成一种可充当“单击处理”的结构。目的是创建一种简短的分子，能将其自己塞入蛋白质的折叠中，在一端结合E17K突变，在另一端“单击”处理。

候选分子是通过将氨基酸共同拼接成短链（五个氨基酸的长度）构建而成的，这个长度刚刚达到从点击处理的一端到达突变位点的一端。使用几乎24个氨基酸进行挑选，研究人员面临着一百多万种可能的结构。

一个多步骤的PCC筛选过程，可将这大量候选分子缩减至一种组合，其结合蛋白质突变版本的强度比野生型高10倍。构成该分子的五个氨基酸的代码字母，给了它一个非正式的名字：“yleaf。”

接下来，研究人员通过再一次PCC筛选过程，来寻找可用来延长yleaf分子的氨基酸链，从而使其能够控制Akt分子更多自然发生的功能，而不需要人为插入一个点击处理。这种更广泛翼幅的yleaf的测试表明，它不仅几乎专一地结合其预期靶标（没有其他地方，包括Akt1的突变形式），而且这样做它也抑制了蛋白质的活性，因此可能会损害其支持肿瘤生长的能力。事实上，扩展的yleaf分子抑制突变蛋白的能力，比野生型高一千倍。

原文标题：

Selective eradication of cancer displaying hyperactive Akt by exploiting the metabolic consequences of Akt activation