北京大学汤富酬教授连发多篇文章获重要研究发现

【字体: 时间:2018年08月09日 来源:生物通

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  研究人员首次在单细胞分辨率和全转录组水平阐明了骨关节炎软骨退变病程的高精度基因表达图谱及其信号调控机制,发现并定义了软骨细胞新的分子生物学分型,揭示了骨关节炎软骨退变基因表达特征与临床转归之间的关系,为骨关节炎患者的临床诊断和治疗靶标发掘提供了新的方向。

  

骨关节炎是目前世界上最广泛发生的软骨退变疾病,已成为引发人类肢体疼痛和功能障碍的最重要原因之一,并带来严重的社会经济负担。骨关节炎软骨由于固有修复能力局限、表型异质性复杂、已有的特异性标志物稀少等原因,导致难以进行有效的早期临床预测和诊断。我国人口老龄化加速的现状对骨关节炎的防治工作提出了疾病防治中心前移,预防为主的要求。因此,研究骨关节炎病程中的细胞异质性,发现与骨关节炎软骨退变发生发展有关的新型分子标志物将为该疾病的诊断和治疗提供重要的理论依据和分子靶标。

北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、生命科学学院BIOPIC中心汤富酬课题组与中国人民解放军总医院王岩课题组在国际知名学术期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》(影响因子12)上在线发表了题为“Single-cell RNA-seq analysis reveals the progression of human osteoarthritis”的研究论文,首次在单细胞分辨率和全转录组水平阐明了骨关节炎软骨退变病程的高精度基因表达图谱及其信号调控机制,发现并定义了软骨细胞新的分子生物学分型,揭示了骨关节炎软骨退变基因表达特征与临床转归之间的关系,为骨关节炎患者的临床诊断和治疗靶标发掘提供了新的方向。

软骨细胞的表型变化(如细胞肥大和基质钙化)能够导致骨关节炎软骨退变的发生,而增殖性软骨细胞(ProCs)、 前肥大软骨细胞(preHTCs)和肥大软骨细胞(HTCs)与该表型密切相关。但是由于缺乏有效的特异性分子标志物,人们对于它们在骨关节炎软骨退变进程中的作用并不十分清楚。该研究发现并定义了这些软骨细胞亚型的特异性标志物,同时揭示了对这些细胞亚型可能重要的转录因子。更重要的是,研究人员首次发现肥大软骨细胞存在两种细胞精细亚型。

在骨关节炎疾病进展过程中,代谢调控对软骨功能和自我修复的维持至关重要。代谢调控的急剧变化,将导致细胞外基质合成等发生功能异常。在该研究中,研究人员发现了效应性软骨细胞(ECs)作为一群新发现的细胞类型,能够表现出较高的代谢速率,包括与三羧酸循环、糖酵解、氧化磷酸化和脂及氨基酸代谢等相关的进程,提示效应性软骨细胞在能量代谢方面比较活跃。而另一类新的细胞亚型——调节性软骨细胞(RegCs)的主要特征则是多种信号通路同时处于活跃状态,提示调节性软骨细胞在骨关节炎病程中很可能发挥了重要的作用。此外,研究人员还发现,调节性软骨细胞主要以富集抗原提呈功能以及B细胞和T细胞受体信号通路为特征;并且,固有免疫系统的特异标志物在一部分调节性软骨细胞中高水平表达,提示这些细胞具有与免疫细胞激活相关的功能。这些新发现的细胞特征增进了对骨关节炎软骨细胞功能的理解。

在此前已有的报道中发现,软骨稳态环境是受外周生物钟节律控制的。在该研究中,研究人员发现一群新的软骨细胞——稳态性软骨细胞(HomC),这群细胞高表达生物钟节律标志基因,并且富集和细胞周期调节、代谢过程和发育等功能相关的特征。该细胞亚型的发现提示了生物钟相关机制紊乱可能参与了骨关节炎的发生。此外,研究人员还针对关节软骨内具有多向分化能力的软骨前体细胞和骨关节炎晚期的纤维软骨细胞的特征和功能进行了系统的分析比较,为诊断和治疗骨关节炎软骨退变提供了新的思路。

在上述研究的基础上,该研究建立了骨关节炎不同类群软骨细胞和临床医学特征之间的联系,为此新定义了“骨关节炎关节软骨样本严重指数”这一分子指标。该指标整合了特种外科医院(Hospitalfor Special Surgery,HSS)膝关节评分和样本的骨关节炎分级,综合反映了骨关节炎病程进展的严重程度。研究人员通过生物信息学的分析发现了和骨关节炎疾病发生相关的336个特征基因,包括199个正相关和137个负相关的特征基因。在本研究中发现了这些特征基因和不同骨关节炎软骨细胞的分布有关,从而可以用来推断不同细胞类群对于骨关节炎病程进展的作用。

北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心的博士生郑宇轩和中国人民解放军总医院博士生冀全博为该文章并列第一作者,北京大学汤富酬教授和中国人民解放军总医院王岩教授为该文章的共同通讯作者。此项工作得到了国家自然科学基金委、科技部、未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)以及生命科学联合中心(CLS)的支持。

另外一篇文章中,北京大学汤富酬课题组与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉课题组、李劲松课题组合作的题为Single-cell RNA-seq Uncovers Dynamic Processes and Critical Regulators in Mouse Spermatogenesis的最新研究成果。该工作开创性地将精子发生同步化方法与生殖细胞特异性荧光标记相结合,分离获取了高纯度的处于不同发育阶段的小鼠生精细胞,并应用高精度单细胞转录组测序的方法,建立了小鼠精子发生过程的转录组精细图谱。该工作系统揭示了精子发生过程中基因表达调控的动态变化,筛选、验证了不同发育阶段的关键调控因子,证实了不同发育阶段精子细胞与卵细胞结合后产生的胚胎具有不同的发育潜能,并系统地总结了精子发生过程中RNA可变剪接的动态变化、减数分裂性染色体失活(MSCI)等多种关键生物学事件的核心规律。

这项工作通过将精子发生同步化技术与单细胞转录组测序技术巧妙地结合起来,绘制了一幅高精度的小鼠精子发生转录组图谱,全面揭示了小鼠精子发生过程中基因表达的高度动态性与时空特异性,并在此基础上对发现的关键候选基因通过基因敲除和直接下游靶基因检测(ChIP-seq)等策略进行了深入的功能和机理研究,为后续全面研究精子发生调控机制提供了理论基础和宝贵资源,并对临床男性生殖障碍的诊疗提供了理论指导,为最终阐明哺乳动物精子发生的分子调控机制提供了可能途径。

北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心博士生郑宇轩和高云、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所博士后陈瑶、博士生林震和杨苏明为该文章并列第一作者,北京大学汤富酬教授、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉研究员和李劲松研究员为该文章的共同通讯作者。此项工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、科技部(973计划)、国家重点研发计划、上海生科院基金、国家自然科学基金、上海市科委、北京未来基因诊断高精尖创新中心的支持。

原文标题:

Single-cell RNA-seq analysis reveals the progression of human osteoarthritis

Single-cell RNA-seq Uncovers Dynamic Processes and Critical Regulators in Mouse Spermatogenesis










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