RNA-Seq发现治疗前列腺癌的新靶点

美国Roswell Park癌症研究所领导的中美研究团队近日将去势抵抗性前列腺癌的发展与前列腺癌细胞中缺乏雄激素受体表达联系起来，确定了新的治疗靶点。

　　

Roswell Park癌症研究所等多个机构的研究人员近日将去势抵抗性前列腺癌的发展与前列腺癌细胞中缺乏雄激素受体表达联系起来，确定了新的治疗靶点。这项成果近日发表在《Nature Communications》杂志上。

文章的通讯作者是Roswell Park癌症研究所的唐定国（Dean G. Tang）教授。他同时担任MD安德森癌症中心表观遗传学和分子致癌系教授，以及同济大学附属东方医院转化医学中心肿瘤干细胞研究所所长。Roswell Park癌症研究所的Xin Chen为共同通讯作者。

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。大多数患者对激素治疗或化疗的反应良好，而归功于检测和治疗的进步，五年生存率已超过80%。然而，前列腺癌仍然是男性癌症死亡的第二大原因，因为患有晚期前列腺癌的患者在治疗后仍然会发展或复发。

对于患有晚期癌症或无法通过手术切除肿瘤的男性，标准的治疗方案是采用药物靶向和阻断雄激素受体（AR），这是一种与雄激素结合的蛋白质。AR靶向治疗阻止或抑制癌细胞的生长，但不知何故，它们的作用总是很短暂。在一两年的治疗后，许多患者发展成去势抵抗性前列腺癌，这是一种侵袭性和耐药性的疾病形式。

为了揭开前列腺癌耐药性和发展的机制，唐定国教授领导的中美研究团队检查了89名去势抵抗性前列腺癌患者的AR表达模式，并发现了三种不同类型：AR处于细胞核中（nuc-AR），AR处于细胞核和细胞质中（nuc/cyto-AR），以及AR低表达或无表达（AR−/lo）。

之后进一步的研究证实，缺乏AR的癌细胞对前列腺癌药物enzalutamide（商品名Xtandi）的治疗没有响应。与其他含有AR的细胞相比，这些细胞更有可能生长、再生和增殖。通过深度的RNA-Seq分析，研究人员发现BCL-2是一种关键的调节因子，也有望作为去势抵抗性前列腺癌的治疗靶点。

“为了在化学去势和抗雄激素疗法下生存，前列腺癌细胞过度表达、重新分配或失去雄激素受体，”唐教授解释说。“我们的研究提供了新的原理证明治疗策略，不仅能治疗晚期和转移性前列腺癌，还能预防去势抵抗。”

研究人员还报告称，将enzalutamide与BCL-2抑制剂ABT-199（商品名Venetoclax）结合使用，可在实验中明显抑制去势抵抗性前列腺癌。唐教授与三名同事目前正合作开展Ib/II期临床试验。（生物通 薄荷）

原文检索

Linking prostate cancer cell AR heterogeneity to distinct castration and enzalutamide responses

Nature Communications volume 9, Article number: 3600 (2018)