Science综述:DNA读写和分子记录仪的新兴应用(三)

【字体: 时间:2018年09月06日 来源:生物通

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  这篇综述文章介绍了一些相关技术进展,概括了它们的前景和触手可及的应用,并讨论了这些技术用于构建处理和记录活细胞内各种信息遗传电路的特征和当前局限性。

  

文章回顾:Science综述:DNA读写和分子记录仪的新兴应用(二)

(文章作者:卢冠达博士)

2)基础科研。例如发育生物学家可以使用DNA记录器研究分化线索和发育途径动态;癌症生物学家可以使用这些DNA记录器来研究肿瘤发展,并深入了解肿瘤微环境中与癌症异质性有关的细胞和环境线索;免疫学家可以使用DNA记录器来研究免疫细胞成熟、记忆形成和免疫应答过程中的信号转导;微生物学家可以利用这些记录器来研究细菌群落和生物膜(biofilms)内的信号动力学和分子相互作用。

原核细胞和真核细胞可以记录一束光、一个小分子和一个免疫学信号等各种生物信号,目前这些记录主要用于体外装置以及群体读数,未来,我们需要在单细胞水平改进记录技术,或在活体动物中证明分子记录器的转化应用,目前看来,原位生物学纵向研究还存在一定限制,施加最小适应度效应的内存体系结构是应对体内环境挑战的重要因素。

3)活生物传感器。非生物传感器不能与生物系统相互作用。活细胞可以响应各种生物线索,DNA编写技术可用于创建活生物传感器以纵向监测环境或体内健康。例如,口服携带疾病生物标志物传感器的细菌偶联DNA记录器,监测胃肠道疾病生物标志物,并在它们离开体内后报告这些信息;携带分子记录器的人类细胞被部署到器官组织以报告疾病(如癌症或神经变性)早期征兆;具有记录能力的工程细胞和动物可用于连续监测和记录生物和环境线索(如毒素、重金属、代谢物和光),无需人工电源和不方便移动的设备,到达非生物传感器不易接近的地方。与基础研究类似的是,未来的挑战在于存储器的结构开发,以实现最小化适应性效应和记录能力扩展。

4)脑图谱。绘制大脑神经回路活动是我们这个时代最大的挑战之一。作为基于成像技术的替代方案,基于DNA的 “自动收报磁带”电路(DNA-based ticker tape circuits)被认为是在分辨率和吞吐量之间的折衷方案,可在时空水平动态记录神经活动。

现有的分子记录的时间分辨率比神经脉冲长几个数量级,但它们仍可被用于研究神经活动平均时间,例如通过天然活性响应元件(如直接早期基因启动子)将神经活动与分子记录器相连。携带这些遗传记录器的活体动物因受到不同神经刺激而导致的不同突变特征,可用来推断跨全脑的平均时序活动。或者,编码可以通过突触的可移动遗传元件(如狂犬病或伪狂犬病病毒),再通过DNA条形码来区分神经连接,利用高分辨率、高通量的DNA条形码技术映射连接体。

延伸阅读:你为什么会失眠?窥视大脑睡眠与清醒之间互作

尽管仍存在许多技术挑战,我们设想,分子记录技术将会是破译大脑功能结构的一个强大动力。

进化细胞工程应用

1)体内连续进化。体内DNA写入技术可用于突变目标遗传片段,在短期内实现有针对性的遗传多样性。一旦与连续选择(continuous selection)相结合,这种策略就能连续多轮进化改善细胞的某些特质,快速进化蛋白质和RNA脚手架以满足生物工程或治疗应用。在进化工程应用中,分子记录器无需最小化适应性效应(目的是实现稳定记录),在这里选择压力可以指导进化朝期望的结果发展。宽松或免除要求的DNA编写技术对顺式编码元件和扩展突变范围来说游刃有余。

2)合成Lamarckian进化。活细胞在特定条件下根据特定信号局部提高突变率。例如,在抗体成熟、CRISPR-Cas9间隔区获得和来自噬菌体和细菌的多样性逆转录元素生成过程中,一些活跃的调节分子事件导致某些基因组位点的靶向诱变,这种Lamarckian进化策略可以提高细胞群体在不确定环境下的整体适应性,并帮助它们以比随机达尔文突变更快的速度适应环境变化。基于这种进化策略开发的抗菌剂能比天然噬菌体更快地适应感染新宿主。

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原文检索:Emerging applications for DNA writers and molecular recorders

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(生物通:伍松)

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