李晓明教授团队连发Neuron，Nature Medicine文章 发现重要的新神经环路

　　

浙江大学医学院李晓明教授团队在突触和神经环路的发育和分子调控领域，尤其在精神分裂症、癫痫等疾病的发病机制方面取得不少重要研究成果。近期这一团队接连在Neuron和Nature Medicine上发文，分别发现两条腹侧被盖区到中缝背核存在的平行抑制性通路，以及一条参与抑郁症发病的新神经环路。

在第一篇文章中，李晓明教授发现大脑中的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）到中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）存在两条平行的抑制性神经通路。一条是头端腹侧被盖区（rostral VTA, rVTA）到中缝背核的抑制性GABA能神经元，另一条是尾端腹侧被盖区（caudal VTA, cVTA）到中缝背核的五羟色胺能神经元。前一条通路特异地参与吗啡成瘾，激活它可以显著降低对吗啡的耐受和成瘾，但不影响吗啡的镇痛效果。

这些研究不仅帮助人们更好地理解大脑中这两个脑区的解剖结构和功能，而且为阿片类物质成瘾的治疗提供了新的靶点，进一步为临床上吗啡镇痛的长期应用提供了可能。

Neuron杂志评审人对这一研究给了很高评价，“这是一项重要和及时的解剖和功能研究，解决了这个领域长期以来的一个关键问题。”；“这是一项有趣并且有开拓性的研究，技术先进，设计巧妙。”；“他们用多种手段很好地提供了确切证据，发现了从腹侧被盖区到中缝背核这条环路在成瘾中的重要作用。”

另外一篇文章中，研究团队发现了参与抑郁症发病的一条新的神经环路-杏仁核的胆囊收缩素阳性神经元投射到伏隔核的抑制性神经元，进一步发现在社会压力应激导致的抑郁动物模型中，该环路的突触活动显著增强，利用光遗传技术抑制这条神经环路的活动可以有效克服抑郁症状。其次，他们发现大麻素受体在这条环路特异性表达，并且在抑郁动物模型中该环路上的大麻素受体表达显著降低。敲降该环路上的大麻素受体也可以导致环路突触活动增强和小鼠易感抑郁的表型。

更重要的是，研究人员发现外源性地给予人工合成的大麻可以逆转社会压力导致的抑郁样行为。这些发现不仅揭示了大麻抗抑郁的分子和环路机制，推进了人们关于抑郁症发病机理的认识，并为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。

早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中，就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到 5000 年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。

既然抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路中的大麻素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？他们利用套管注射等方法，在抑郁小鼠脑内注射了人工合成的大麻，发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。“医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走”，李晓明教授说，“但是，我们的研究提示大麻素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物，我们目前已经成功设计并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂，正在开展相关的临床研究。”

Nature Medicine杂志评审专家对这一研究给了很高的评价，“这项工作非常新颖，具有高度的原创性，实验设计严谨，利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面，在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理，应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识，并必将对这些领域产生重要影响。”“实验设计巧妙，结果不仅有趣，而且非常有实用价值，具有广泛的意义。”；“这项工作提供了让人信服的数据，证明了杏仁核胆囊收缩素阳性神经元到伏隔核环路中的大麻素受体在调节抑郁样症状中的重要性。”

原文标题：

Rostral and caudal ventral tegmental area GABAergic inputs to different dorsal raphe neurons participate in opioid dependence

Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior