康毅滨教授Cancer Cell找到“一举两得”阻断乳腺癌信号的特殊蛋白

【字体: 时间:2019年01月10日 来源:生物通

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  重要的是,这项研究中的实验性治疗显示出了对抗三阴性乳腺癌的新希望

  

生物通报道:普林斯顿大学的康毅滨教授多年来一直致力于乳腺癌发生和扩散分子机理的研究,近期他带领研究组通过小鼠实验,发现了一种天然存在的化合物可以同时阻断两种癌症生长机制,减缓三阴性乳腺癌的扩散。

这一研究成果公布在1月6日的Cancer Cell杂志上,这种名为Tinagl1的化合物来自于天然存在的蛋白质,可以抑制乳腺癌两种主要信号通路:表皮生长因子受体(EGFR)和整合素(integrin)通路。

三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性的癌症,占所有乳腺癌病例的12%-17%。它的名字的由来是因为三大靶标:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性,既没有内分泌药物可以使用,又没有相应的靶点来进行靶向治疗,完成传统的手术和放化疗治疗后就只能随访观察,而且复发风险高,因此这种疾病让人听之色变。

“大家都希望能阻止这种癌症的扩散,但到目前为止,很多尝试都失败了,因为如果你只尝试一种方法,这些癌细胞可以找到其它逃脱途径,进行补偿,”康教授说,“而最新的这种治疗可以同时阻断两种途径,一箭双雕。”

研究结果表明,重组Tinagl1是针对这种癌症有潜力的候选疗法。

研究人员发现Tinagl1抑制了两种主要途径,这些途径是三阴性乳腺癌的侵袭性和耐药性的好帮手,Tinagl1能以不同的方式抑制这两种途径,克服了癌症逃避治疗的补偿机制。

一方面,Tingal1阻断了一种肿瘤促进蛋白的活性,这种蛋白编码基因的突变会导致表皮生长因子受体基因(EGFR)活性飙升,向细胞发送促生长信号,促进肿瘤生长和扩散。然而靶向EGFR的治疗在临床上的疗效有限,这可能是因为癌细胞找到了新的生长途径。

另一方面,Tingal1也可以作用于整合素,整合素参与调节细胞迁移,癌细胞通过整合素向新区域迁移,与其它细胞粘附,转化为肿瘤。Tinagl1能够通过干扰黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK),靶向整合素信号传导,FAK的作用是促进细胞迁移,生长和存活。

研究人员表示,这两种途径存在分子相互关联性,能相互补偿,有助于三阴性乳腺癌的侵袭性和耐药性。

研究组观察了从人类患者中采集的800多个乳腺肿瘤样本。他们发现Tinagl1基因表达水平低的肿瘤样本,患者更多的是处于癌症晚期,生存期较短,而具有较高Tinagl1基因水平的患者则治疗效果更好,这种差异性在乳腺癌的三阴性亚组中最为突出。

为了检测Tinagl1基因是否可以防止肿瘤生长和扩散,研究人员改造了人和小鼠肿瘤细胞,让它们表达高水平的Tinagl1基因。结果发现,在小鼠癌细胞中的高表达Tinagl1,肿瘤生长缓慢,而且这些肿瘤也更不容易转移到肺部。

研究人员还向患有乳腺肿瘤的小鼠施用了Tinagl1蛋白,发现治疗7周可以显著抑制原发肿瘤的生长和自发性肺转移,同时也没有明显的副作用。在一项关于Tinagl1治疗时机的实验中显示,即使在肿瘤开始转移之后进行治疗,Tinagl1仍然有效。研究人员还分析了Tinagl1抑制的分子机制,发现它抑制EGFR和整合素/FAK信号传导途径,因此比使用单一抑制剂(对抗这两种途径中的任一种)都具有更好的疗效。

(生物通)

原文标题:

Tinagl1 suppresses triple-negative breast cancer progression and metastasis by simultaneously inhibiting integrin/FAK and EGFR signaling

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.11.016



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