Hepatology:IRF2BP2参与Hippo信号通路,调控肝癌新机制

【字体: 时间:2019年10月12日 来源:华中科技大学

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  研究揭示了IRF2BP2通过参与Hippo信号通路调控肝癌发生发展的新功能和分子机制,为肝癌的治疗提供了新的策略

  

  继2019年初在《Nucleic Acids Research》发表研究论文之后,生命学院田伟教授课题组与中国科学院上海生化所张雷研究员研究团队合作在肝脏病学国际期刊《Hepatology》上发表题为“The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulates Hippo pathway in liver cancer via a feedback loop”的研究论文。该研究揭示了IRF2BP2通过参与Hippo信号通路调控肝癌发生发展的新功能和分子机制,为肝癌的治疗提供了新的策略。

  肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内少数具有高发病率、高死亡率和不良预后的肿瘤之一。Hippo信号通路是在进化上高度保守的调控器官大小和肿瘤发生的信号通路,大量研究证明Hippo通路的失调会诱发肝癌在内的多种癌症疾病。Hippo信号通路主要通过抑制YAP的致癌活性调控细胞生长和肿瘤发生。Yap作为Hippo下游的主要效应因子,在多种癌症细胞中检测到了YapZ高表达活性,然而目前靶向YAP的肝癌预防和治疗方法仍然有限。IRF2BP2是一个转录抑制辅因子,但是在癌症特别是肝癌中的作用和调节机制仍然不清楚。另外,IRF2BP2虽然可以与VGLL4相互作用,但IRF2BP2与Hippo信号通路之间的联系也尚未被揭示。

  通过对肝癌患者的临床数据分析,合作团队发现IRF2BP2在肝癌样本中表达较低,且IRF2BP2的低表达预示着病人较差的生存率。过表达IRF2BP2能够显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和成瘤能力,说明IRF2BP2是一个潜在的肿瘤抑制因子。无论是在人肝癌样本还是在肝癌细胞系中,IRF2BP2的表达都与YAP下游靶基因的表达呈负相关。研究发现,Hippo信号通路的调控终端YAP-TEAD4转录复合物可以直接抑制IRF2BP2的基因转录,而IRF2BP2蛋白又会反过来抑制YAP的转录活性,形成反馈环路。进一步的机制研究发现,IRF2BP2蛋白与VGLL4相互作用从而稳定了VGLL4的蛋白水平,最终实现了对YAP-TEAD4转录活性的协同抑制作用,进而实现潜在的抗肿瘤作用。此外,在小鼠肝脏中特异性地过表达IRF2BP2能够显著地抑制由Hippo信号通路失活所诱导的肝脏肿瘤形成。该研究揭示了IRF2BP2抑制肝癌发生发展的重要作用和分子机制,同时揭示了IRF2BP2与Hippo信号通路的关联和相互调控机制,这为癌症尤其是肝癌的治疗提供了新的理论依据和潜在的药物靶点。

 华中科技大学生命学院田伟教授、中国科学院上海生化所张雷研究员、上海东方肝胆外科医院的程树群教授为本文的共同通讯作者。中国科学院上海生化所的博士生丰雪和卢甜甜是本文的共同第一作者,田伟教授的博士生胡立桥为本研究做出了重要贡献。

  附招生招聘信息:

  田伟教授课题组的主要研究方向为分子生物物理和结构生物学,结合生物化学与分子生物学、细胞生物学,在蛋白质及其复合体的结构与功能水平系统性地研究细胞增殖与分裂相关信号通路的分子机制。实验室建立了广泛的国内外合作交流以及较为完备的蛋白质研究、结构分析与细胞生物学研究等平台,欢迎感兴趣的博士研究生与博士后研究人员加入。

  原文链接:

  The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulates Hippo pathway in liver cancer via a feedback loop

  https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30961

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