Science：RNA-Seq数据也能帮你寻找罕见变异

　　

纽约基因组中心、哥伦比亚大学等机构的研究人员近日在《Science》杂志上发文，称RNA测序数据有助于发现罕见的遗传变异。他们开发出一种新颖方法，能够通过了解两个等位基因的表达失衡来诊断罕见疾病。

文章的第一作者、斯克里普斯转化科学研究所的Pejman Mohammadi博士表示，出现罕见疾病时，罕见的遗传变异通常会出现在一个拷贝上。查看一群人的每个基因就能了解亲本拷贝之间有多少变异是ok的。“如果母本拷贝的表达量比父本拷贝高得多，那么我们可以假设其中一个带有突变，”他说。

这个过程不一定能够说明哪个变异是引发疾病的原因。不过，它可以让人们关注某些基因，从而开展下一步的分析。在这篇论文中，研究人员展示了如何应用这种方法来研究70名罕见病患者的RNA-seq数据。他们确诊了之前的一项诊断结果，并提出了几个病例的新诊断结果。

等位基因特异性表达，或称等位基因失衡（allele imbalance）并不是一个新概念。它作为癌症的重要特征之一，在各种癌症中被频繁检测到。在过去几年，人们开始利用它来鉴定罕见变异及其作用。不过这篇新论文是首次提出一种方法，能够严格地识别这些模式的类型。

Mohammadi博士表示，大多数基因的等位基因都有相同的表达，但有些则不然，这是十分正常的。不过，对基因型-组织表达（Genotype-Tissues Expression，GTEx）项目中的许多人开展等位基因特异性表达分析，研究人员能够确定可预期的遗传变异。若出现与此不同的异常值，则可能是罕见变异。

他们将这种方法应用在70名孟德尔肌肉疾病患者的身上。对于一些之前已找到病因的病例，这种方法能准确检测带有致病变异的基因。同时，它还确诊了之前的一项诊断结果，并提出了几个病例的新诊断结果。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员Joe Gleeson认为：“利用GTEx数据来鉴定孟德尔遗传病是一个很有意思的想法。这是一个庞大的数据集，人们希望了解它与人类健康的相关性。”

不过，Gleeson也表达了他的疑虑。“研究人员证明这个概念适用于肌肉疾病，而肌肉恰好是GTEx采样的组织。不过，这个概念是否同样适用于GTEx未采样的组织，目前还不清楚。它是否适用于其他类型的疾病，也不清楚，”他谈道。Gleeson本人未参与此项研究。

Mohammadi博士指出，这种方法仍需要后续跟进。“如果你希望找到最终的变异，则需要进一步开展下游分析。”在这项研究中，研究人员也没有对所有未确诊的患者进行随访。“需要一段时间才能证明致病变异到底是什么，”他说。

不过，Mohammadi表示他的团队正与一些医院（包括瑞迪儿童医院）合作，以便完善这种方法。斯坦福大学Bio-X研究院的Stephen Montgomery也是合作者之一。他们正将其用于一系列不同表型的罕见疾病，从神经系统疾病到肌肉疾病。（生物通 薄荷）

原文检索

Genetic regulatory variation in populations informs transcriptome analysis in rare disease

Science  10 Oct 2019: eaay0256
DOI: 10.1126/science.aay0256