基因组中的内源性逆转录病毒真的会引起疾病吗？

逆转录病毒能够插入宿主种系细胞基因组中而被遗传，人类DNA中约有8％来自人类内源性逆转录病毒，研究表明部分在人类DNA中的病毒片段可能在癌症，神经退行性疾病和其他疾病中发挥作用。

　　

逆转录病毒能够插入宿主基因组、甚至种系细胞基因组中，经过世代繁衍从而在宿主基因组中被遗传下去。在人类的进化过程中也不例外，一些古老的逆转录病毒在数千万年的灵长类动物进化过程中陆续整合进入基因组中（是否存在某些免疫机制能清除部分入侵病毒DNA？），在现代人类DNA中留下了数以千计的病毒密码片段——据称我们的遗传密码中约有8％来自人类内源性逆转录病毒（HERV）。虽然随着时间的流逝，散布在基因组中的绝大多数HERV蛋白编码序列或许因为积累许多突变而失去活性，但进一步研究发现，这些一直被视为垃圾DNA的序列中，有的可能在癌症，神经退行性疾病和其他疾病中发挥某些作用。

早在2005年时一位患有HIV感染+肌萎缩性侧索硬化症（ALS）病人的治疗引起了研究人员Nath（现任马里兰州Bethesda国立卫生研究院神经系统感染科的负责人）的注意。起初由于神经退行性疾病迅速发展恶化，患者自觉很快会死于ALS而不愿服用抗逆转录病毒药物来治疗HIV。幸好医生看到过其他HIV-ALS患者在经过抗逆转录病毒治疗后ALS症状改善的临床报告（真是负责任的好医生！），患者后来接受医生建议开始服药，ALS症状果然很快有了改善。一年之后Nath发现原本难以上楼、几乎无法用餐、无法自行从地上站起来的患者已经完全恢复步态正常了。

这次经历激起了Nath对研究病毒在ALS中潜在作用的兴趣。深入研究该疾病的已发表文献，他还发现了一些血液分析表明有逆转录酶的活性，但是在这些血液样本中却没有发现任何逆转录病毒。Nath认为，如果罪魁祸首不是外源病毒，那可能是人类基因组中已经存在的病毒。

据分析，HERV病毒早在5500万年前就已定居在古代灵长类动物的基因组中。HERV-K（HML-2）组可以产生病毒蛋白，并已与渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS，前几年因名人的冰桶挑战活动而引起广泛关注）关联。HERV-W组据分析在2500万年前入侵古代灵长类动物的基因组，曾经在多发性硬化症患者中检测到，并因与多发性硬化症的髓鞘退行性疾病的关联而被命名为MS相关逆转录病毒（MSRV）。HERV-Fc也与多发性硬化症有关。HERV-L组则已在所有胎盘哺乳动物中检测到，被认为在1-1.5亿年前已经整合到脊椎动物DNA，代表人类基因组中最古老的HERV，迄今为止尚未发现与疾病相关。这些人类内源性逆转录病毒（HERV）被分解并散布在整个基因组中。

Nath向他的同事，现任约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心主任的Jeffrey Rothstein要到了一些ALS患者死后脑组织样本，并开始在其中搜索HERV序列的RNA转录本。这项研究得出了一个结果：HERV-K（这据信是人类中最“年轻”的病毒插入序列）转录本与ALS特异相关。它们不存在于因意外死亡的健康个体大脑中或帕金森氏症患者大脑中。后继累积的证据表明HERV-K转录本在大约30％的ALS患者中表达。

受此启发，Nath做了一项小型的先导研究，其中5名HIV+ALS患者分别接受了多达16种抗逆转录病毒药物的不同组合治疗。3名患者与ALS相关的运动症状获得逆转，另外2名患者的ALS进展明显减慢。他现在正计划进行另一项研究，以研究逆转录病毒联合疗法是否会对20名无HIV的ALS患者的血液和脑脊液中HERV-K的水平产生影响。

HERV和神经系统疾病
1985年Hervé Perron偶然发现了《自然》杂志的一篇论文推测逆转录病毒是多发性硬化症（MS）的原因，他决定在MS患者的组织样本中寻找逆转录病毒的证据。果然在供体脑脊液内生长的细胞培养物中发现了病毒蛋白的片段，在从MS患者血液中分离出的巨噬细胞中发现了相同的病毒颗粒，而对照样品中提取的细胞中却没有。他们在1997年首次对病毒颗粒进行了鉴定，结果显示病毒的遗传密码与内源性逆转录病毒家族紧密匹配，Perron称其为MS相关逆转录病毒（MSRV），属于HERV-W组。

一系列研究揭示了MS和HER​​V-W序列之间以及与另一种称为HERV-F的病毒序列之间可能存在更多的关联。例如，在已故的MS患者的大脑中，研究人员在由于轴突髓鞘丢失在中枢神经系统形成的病变区域中发现了病毒蛋白片段。意大利Sassari大学的病毒学家Antonina Dolei组发现，血液中HERV-W RNA的水平与MS症状的严重程度之间存在很强的相关性：在疾病发作时RNA水平增加，并且随着症状的恶化而加重，但是在缓解期和有效疗法下会降低。

HERV机制的研究
HERV是否能够形成感染性逆转录病毒颗粒？传染性逆转录病毒将有助于解释从运动肢体到中枢神经系统的进行性ALS症状（从一个细胞传到另一个细胞）。但到目前为止，尚无证据表明ALS或MS中存在这种类型的病毒行为。

因为已知HIV中的同源蛋白具有神经毒性作用，研究人员把眼光投向HERV包膜蛋白。2015年，Nath团队构建了一种转基因小鼠品系，其中的动物产生了HERV-K的包膜蛋白，使得小鼠随后出现类似ALS的症状，包括痉挛，虚弱和肌肉萎缩。这是如何发生的还是一个谜。Nath假设HERV-K包膜蛋白可引起核仁功能失调，打乱了细胞本身的蛋白质合成机制，最终导致毒性。

多发性硬化症的研究人员同样怀疑，HERV-W包膜蛋白可激活小胶质细胞和巨噬细胞上的免疫相关的toll样受体，可能会驱动该疾病的病理。Perron小组在2013年的小鼠模型研究中发现，向动物注射HERV-W包膜蛋白可导致运动功能障碍和神经系统发炎。这虽然没有提供病因的证据，但实验表明该蛋白质“能够启动自身免疫过程，导致中枢神经系统发炎和组织破坏” 。

在德国研究人员随后进行的小鼠和人类细胞培养实验中，这种蛋白质表现为抑制少突胶质前体细胞的成熟过程，从而影响被降解髓鞘的修复。研究人员补充说，在尚未发表的同一小组的其他研究中，包膜蛋白还抑制小胶质细胞清除髓磷脂碎片（这是髓磷脂修复的另一个关键过程），并刺激它们分泌促炎细胞因子。这两种途径结合在一起，创造了一种炎症环境，有助于大脑内病变的发展，同时也损害了局部细胞修复损伤的能力。研究人员尚未发现到底是什么引发了HERV-W的生产。

包膜蛋白不是HERV干扰免疫系统的唯一方法。过量的HERV RNA和其他HERV来源的核酸或许可以触发机体的免疫应答，触发检测细胞质DNA的传感器，最后触发自体免疫反应。

一个存疑的关键问题是，每个人都存在绝大多数的HERV序列，为什么这些疾病过程只会在某些人中发生。不过人们可以携带不同数量的特定HERV片段，并且一些HERV片段仅在某些人类基因组中发现——从理论上讲，这两个因素均可导致个体对HERV驱动病理的易感性。

此外，Aarhus大学Christensen团队的研究表明，宿主的个体遗传构成可能会发挥作用。2011年研究人员证实，与健康个体相比，MS患者X染色体上HERV-Fc1（HERV-F组成员）的特定基因座周围存在某些单核苷酸多态性。还有研究表明，环境因素（例如EB病毒，一种被认为在MS中起作用的常见感染）可以激活HERV-W的表达。Hammell及其同事发现，TDP-43蛋白（一种RNA和DNA结合蛋白，已知在绝大多数ALS患者中聚集）的聚集可在果蝇中诱导内源性逆转录病毒的表达。

HERV真的会引起疾病吗？

在小鼠和其他动物体内发现的其他内源性逆转录病毒中有部分被证明是活跃的，会产生能够将新的DNA片段插入动物基因组中的传染性病毒颗粒，并引起疾病，包括癌症和自身免疫性疾病。人类内源性逆转录病毒是否会像动物中的内源性逆转录病毒一样活跃一直存在争议。尽管已经确定大多数HERV都处于休眠状态，但一些研究人员认为，最“年轻”的HERV-K（HML-2）病毒可以产生逆转录病毒颗粒并感染其他细胞。2006年，一群法国研究人员根据人类基因组中所有片段的共有序列，成功地在实验室中重建了古老HML-2病毒，能够感染培养中的其他哺乳动物细胞。2015年，斯坦福大学的一个生物学家团队拍摄了HML-2病毒颗粒从培养的人胚泡中萌发（包含蛋白质和核酸）的电子显微照片。

然而，迄今为止，尚无体内证据表明此类颗粒可感染其他细胞或导致人类基因组中新的HERV-K插入。实际上，德国Paul Ehrlich研究所的RalfTönjes于1999年发现，两个几乎完整的HERV-K病毒插入具有失活突变，“导致了无功能的逆转录病毒”。

虽然HERV无法组装成传染性颗粒，它们是否会对人类生物学产生重大影响？一些HERV序列可以在人类细胞中转录甚至翻译，数百种HERV基因可能具有产生病毒蛋白的能力。一些病毒启动子被用来帮助驱动我们自己基因的表达。

尽管机理尚不明确，但研究人员已经将HERV视作几种疾病的可能治疗靶标。一些研究人员正在对ALS和MS患者进行试验，以测试可有效预防HIV的繁殖和进入基因组的抗逆转录病毒药物是否对ALS和MS患者有效。

伦敦玛丽皇后大学的病毒学家Julian Gold在2014年对20名MS患者进行使用抗逆转录病毒药物治疗MS的研究，但研究结果令人失望：抗逆转录病毒药物raltegravir未能减少由髓鞘损伤引起的新病灶数量。Gold认为这是因为他使用的是单一药物，而不是通常对HIV有效的联合疗法。他在另一项研究对40名ALS患者使用Triumeq联合疗法。疗效结果尚未公布，但Gold表示，最初的数据使他对这种方法在某些MS患者中改善症状持乐观态度，“试验清楚地表明了它的安全性和耐受性。”

但是Glanzman对此表示怀疑，他认为MS试验失败的原因是——使用抗逆转录病毒药物来靶向无法复制的无效病毒是没用的。他和他的同事GeNeuro正在开发一种称为GnbAC1的包膜靶向抗体，该抗体与包膜蛋白的表面亚基结合，以阻止其与小胶质细胞和巨噬细胞携带的toll样受体相互作用，最近被证明可以在大鼠神经细胞培养物中促进髓鞘形成。去年3月，其公司在欧洲完成了对270名MS患者的2b期试验，药物初步显示出有效治疗疾病的证据。根据去年秋天柏林MS研究会议上提交的结果，获得最高剂量抗体的患者皮层组织收缩率减少31％，以安慰剂治疗6个月的患者作为对照。经过治疗患者的“ T1黑洞”形成也减少了63％，“ T1黑洞”是与中枢神经系统最严重损害相关的大脑病变。

该公司将与Nath一起使用类似的抗体方法治疗ALS，并且开始研究与HERV相关的其他疾病。例如，GeNeuro尚未发表的研究表明，HERV来源的蛋白质对小鼠的胰腺有毒，在一项研究发现100名1型糖尿病患者中有70名患者胰腺中存在HERV-W包膜蛋白的证据后，他们发起了一项为期一年的试验，以观察抗HERV-W包膜蛋白的抗体在1型糖尿病患者中是否安全。该公司还计划测试针对HERV的疗法，以治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和炎性精神病的疾病，其中包括某些形式的精神分裂症和躁郁症。

另外有其他研究人员已经开始了相关的癌症试验，旨在通过表观遗传上调HERV的表达来诱使免疫系统杀死肿瘤细胞，从而改善免疫疗法。例如，乔治华盛顿大学（George Washington University）的Katherine Chiappinelli最近表明，在小鼠卵巢癌模型中，给予能消除HERV基因周围甲基化的化合物会触发免疫系统攻击肿瘤细胞。这种免疫反应使小鼠的存活时间比对照组更长。

其他可能与HERV有关的疾病

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），是一种以腿部和手臂进行性无力和感觉障碍为特征的神经系统疾病，由于在某些CIDP患者的血清中发现了HERV-W包膜蛋白，并且在外周血单核细胞中存在病毒RNA；该蛋白质还存在于周围神经损伤中，在雪旺细胞和血清免疫细胞中诱导促炎因子的分泌，这提示HERV-W或与CIDP相关。
   
HERV-W RNA存在于一些已故精神分裂症患者的脑脊液和大脑中；一种特定的HERV-K插入充当精神分裂症相关基因PRODH的遗传增强子；与健康对照相比，在躁郁症和精神分裂症中，HERV-W包膜（env）基因的转录水平升高，提示HERV-W与精神分裂症和躁郁症可能有关。
 
在一些1型糖尿病患者的血清中检测到HERV-W包膜蛋白，并且在外周血单核细胞中发现了其相应的RNA。表达HERV-W env基因的转基因小鼠表现出高血糖和胰岛素水平降低，提示HERV-W可能与1型糖尿病有关。
 
HERV-K的一种特定变体与大脑中参与多巴胺能活性的基因非​​常接近，在吸毒者中比在对照组中更为常见，提示可能与成瘾相关。

Nath指出，尽管HERV与疾病之间的联系日益紧密，而且早期试验取得了积极的成果，但人类基因组病毒可能具有破坏性的想法仍未得到广泛接受。有些人会重视，有些人会对此表示怀疑，因此，需要一些时间才能让其他实验室开展并重现这些结果。