出乎意料又在情理之中—Nature封面发现吸烟与糖尿病风险有关

　　

生物通报道：10月17日Nature杂志封面上的一项研究表明，吸烟与罹患2型糖尿病的风险有关。

糖尿病在吸烟者中比非吸烟者更为普遍，但至今仍不清楚其原因。西奈山伊坎医学院研究人员最新发现，尼古丁的摄入通过大脑回路与胰腺的活动有关。尼古丁的使用会导致胰腺释放较少的胰岛素，从而提高血糖水平；较高的血糖水平会增加患糖尿病的风险。

具体来说，研究人员发现，一种与糖尿病相关的基因，即称为转录因子7样2（Tcf7l2）编码的蛋白质介导了信号传导回路，这一回路将尼古丁激活的大脑神经元与胰腺的血糖调节联系起来。

尼古丁激活大脑中以一个调节尼古丁的厌恶反应的大脑区域：内侧缰核(medial habenula,MHb)表达尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）蛋白，从而导致对尼古丁的不良反应，限制了胰腺的摄取，以及胰高血糖素和胰岛素的释放。反过来，这会升高血糖水平，升高的血糖水平会通过抑制表达nAChR的神经元，阻止对吸烟的不良反应而形成反馈回路，有助于建立尼古丁依赖性。 Tcf7l2调节整个信号传导回路，因此将尼古丁成瘾与糖尿病风险增加联系起来。

文章通讯作者Paul J. Kenny博士说，“我们的发现很重要，因为它们描述了控制尼古丁成瘾性的机制，而且令人惊讶的是，与成瘾有关的大脑回路也导致了与吸烟有关的疾病，这些疾病以前被认为与烟草在大脑外的作用有关”。

“这些出乎意料的发现表明，尼古丁的某些致病作用是通过控制药物成瘾特性的相同回来在大脑中产生的。这意味着，烟草的成瘾和致病作用可能会在某些情况下，它们具有完全相同的基本机制。”

其实之前的研究已经发现Tcf712可以调节胰腺和肝脏中决定血糖水平和2型糖尿病风险的基因表达，但对其在大脑中的功能知之甚少。

为了研究Tcf712，尼古丁成瘾和血糖调节之间的关系，研究人员通过基因删除大鼠中的Tcf712。与Tcf7l2正常运行的动物相比，突变大鼠消耗的尼古丁量要大得多。 Tcf7l2的删除也导内侧缰核烟碱受体减少，从而减少了尼古丁激活缰核厌恶回路的可能性。

出乎意料的是，尽管缰核中Tcf712功能的丧失增加了大鼠的尼古丁消耗量，但这种变化也减少了尼古丁驱动血糖的增加，并防止出现与糖尿病相关的血糖水平异常。

美国国立药物滥用研究所所长Nora D. Volkow医学博士说：“这一出乎意料的发现表明尼古丁的使用与2型糖尿病的发作之间存在联系，这对这两种疾病的未来预防和治疗策略都有影响。尽管成瘾是一种脑部疾病，但这一发现强调了人体复杂功能是如何精妙地相互联系的，这表明需要进行综合和创新的研究。”

如果这些在大鼠中的发现可以扩展到人类吸烟者，那么就表明存在一种动态关联，其中Tcf712基因的变异可能会影响吸烟成瘾的风险，以及与烟草相关的2型糖尿病的发展。从更广泛的角度来看，研究结果表明2型糖尿病与其他与吸烟相关的疾病（其中自主神经系统异常起作用），例如高血压和心血管疾病，都起源于大脑，并暗示尼古丁会引起缰核与周围神经系统之间的相互作用被破坏。

Kenny博士说：“我们的发现将有助于指导寻找新的抗吸烟药物，并且还表明大脑中的特定回路可能针对吸烟者甚至非吸烟者的糖尿病治疗。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Study: Duncan, et al. Habenular Tcf7l2 links nicotine addiction to diabetes. Nature.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1653-x