Cell:发现新的人细胞信号传导通路 5个GPCR孤儿受体找到对应配体

因为治疗潜力巨大，一个GPCR信号系统可能花费研究人员整个学术生涯去研究。哥本哈根大学的研究人员用计算机结合多层面实验的方法，找出了5个GPCR孤儿受体配对的17个内源肽配体！还有9个已知配体的GPCR受体的新配体！新的跨学科研究设计思路确实值得了解一下

　　

人细胞在其表面具有多种受体，许多分子和治疗药物可以与之结合，从而激活细胞内的信号以调节不同的生理功能。GPCR（G-Protein-Coupled Receptors，G蛋白偶联受体）是人类细胞上最大、也是非常重要的受体家族。已经获批的蛋白衍生药物中，超过85种内源性肽/蛋白衍生药物靶向51种蛋白质，其中一半是靶向G蛋白偶联受体（GPCR）。而另一方面，GPCR家族中仍有超过100种GPCR受体所对应的配体仍然是未知的，即“孤儿受体”，人们并不知道哪些分子（配体）与这些受体结合并激活哪个信号通路。这里还是未开发的“金矿”研究领域。

哥本哈根大学的研究人员与北卡罗来纳大学、托马斯·杰斐逊大学的合作者一起发现了多达5个孤儿受体的信号系统：5种GPCR（BB3，GPR1，GPR15，GPR55和GPR68）与17种内源肽配体配对成功。因此，发表在Cell上的这项新研究，将肽能系统中已知的肽-GPCR相互作用网络从348个相互作用扩展到407个相互作用，总共增加了17％。

“研究人员可能用整个学术生涯来研究一个GPCR信号系统，因为它们的治疗潜力巨大——从靶向它们的药物的数量之多可以看出。在这项研究中，我们确定了五个新的此类系统。换句话说，这可很不平常，这可能会对药物开发产生巨大影响。”研究的主要作者，UCPH药物设计和药理学系教授David E. Gloriam说。

跨学科的努力

研究人员希望找到能像信号分子那样起作用的多肽——因为已知与GPCR结合的配体中多肽占了71％，并且在临床检测中发挥了越来越大的作用。简而言之，肽是寻找新信号分子的良好起点。

研究人员需要从细胞中的所有蛋白质（即蛋白质组，大约包含20,000种蛋白质）中鉴定出潜在的肽配体。他们首先聚焦于从细胞分泌的那些肽，因为作为信号分子的肽需要能从细胞中分泌出来。然后，他们将所有以前已知功能的肽过滤掉。

在该研究项目中，他们随后使用机器学习来预测哪些有可能是GPCR的配体的潜在候选肽。该计算整合了来自313个物种的比较基因组学和生物信息学，尝试从中找出这样的多肽在何种程度上“进化上保守”、或具有与该物种中的肽相同的特征，从而确定了有助于揭示潜在肽能信号传导系统的通用特征。

研究人员选择了218种潜在的配体，使用3种正交生化分析——细胞内的物理质量分布，细胞内受体内化和募集称为β-arrestin的蛋白质——对21种受体进行筛选，以捕获不同的受体反应。仅使用一种分析可能会错过一些使用其他途径的信号。

这个全面的实验过程花费了3年的实验室工作，最后，研究人员确定了5个GPCR与17个内源肽配体配对。5个孤儿受体所对应的基因在先前的研究中显示与许多疾病有关，包括遗传，神经系统和肿瘤。研究结果表明，新鉴定的信号系统具有很高的转化潜力，可作为治疗靶标。他们现在将继续进行研究，以研究五个信号系统中每个信号系统如何工作并可能影响人体生理。

另外，研究人员还为9个已知配体和病理作用的受体鉴别出其他的配体。53个经过受体依赖的响应验证的肽中有39个是首次发现的。这也说明了他们这个整合计算和多层面实验方法具有强大的预测能力。

“通过将计算机药物设计与药理学，机器学习和基因组学相结合，我们使用了一种真正的协作方法来识别人类生物学的这些新领域。如果不是跨学科研究，我们恐怕无法识别出这么多对（受体-配体对）”David E. Gloriam说。

亮点：
•通用特性可用于预测肽配体和受体

•整合计算和多层面实验方法能够扩展肽-GPCR网络，并为阐明这些信号系统在人类生理学和疾病中的作用的研究开辟了道路。