Cell，Nature两篇新论文发现染色体外DNA在癌细胞中的关键作用

位于染色体外的非编码DNA可能有助于驱动胶质母细胞瘤的发生发展

　　

11月20日Nature在癌细胞中发现了一类染色体外DNA（ecDNA），这些ecDNA可以改变癌症相关癌基因的表达方式，促进肿瘤快速发展和耐药性的出现（具体见Nature发现癌细胞恶化全新机制：一类“甜甜圈”DNA）。之后Cell杂志也公布了一项新发现：确定了染色体外一些非编码DNA对于维持胶质母细胞瘤致癌基因的激活，并最终支持癌症至关重要细胞的生存能力等方面发挥了重要作用。

致癌基因发挥作用，将正常细胞转变为癌细胞的方法之一就是打印机一样，一遍又一遍地复制自身。长期以来，科学家一直注意到，当致癌基因这样做时，它们还会将一些额外的DNA捕获到其拷贝中。但是，尚不清楚这些额外的DNA是否有助于引发癌症，还是仅仅是顺便被拷贝。

加州大学圣地亚哥分校医学院，凯斯西储大学的研究人员近期利用人体胶质母细胞瘤样品，分析这些DNA，结果发现这些DNA确实有助于维持致癌基因的激活，并最终促进癌症发生发展。

他们将这些发现与患者肿瘤遗传学的公共数据库进行比较，还发现即使两种不同的肿瘤类型是由相同的致癌基因驱动的，这些特殊的DNA也可能不同。

这些发现公布在11月21日的Cell杂志上，可以用于解释为什么药物对某些癌症类型有效，而对其他癌症无效的原因。

文章通讯作者之一Peter Scacheri博士说：“我们一直希望将致癌基因作为靶标，治疗癌症，但事实证明，我们还应该考虑其伴随的开关。”

特殊的DNA序列

当人类基因组首次被完全测序时，许多人惊讶地发现它所包含的基因比编码蛋白质的DNA片段少得多。事实证明，基因组中人类DNA的其余部分（非编码区）在调节和增强蛋白质编码基因中起着重要作用，例如，将它们“打开”和“关闭”。

在这项研究中，研究人员聚焦于一个示例致癌基因EGFR，该基因在成胶质细胞瘤，侵袭性脑癌和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝在肿瘤中积累时，它们倾向于形成环状DNA的结构，与染色体分离。

加州大学圣地亚哥分校医学院肿瘤学和脑肿瘤研究所所长Jeremy Rich MD说：“ 2004年，我率先在胶质母细胞瘤中完成了检测EGFR小分子抑制剂的临床试验。但是它没有起作用。15年后的今天，我们仍然试图分析为什么脑肿瘤对似乎是导致这种癌症生长的最重要基因之一的抑制剂不产生反应。”

研究小组仔细研究了手术患者捐赠的44种胶质母细胞瘤肿瘤样品中的9种里所出现的EGFR环状DNA。他们发现这些环中包含多达20至50种增强子和其他监管元素。一些调节元件在基因组中与EGFR相邻，但其他一些则来自基因组的其他区域。

更广阔的研究视野

为了确定每个调节元素所起的作用，研究人员一次沉默一个，结果发现，几乎每个调节因子都有助于肿瘤生长。

Scacheri说：“看起来，致癌基因抓住了尽可能多的开关，操控它们的正常活性，最大化表达。”

第一作者Andrew Morton是Scacheri实验室的研究生，他搜索了患者肿瘤遗传信息的公共数据库：覆盖4,500多种涵盖9种不同癌症类型的记录。他发现这一发现不仅限于EGFR和胶质母细胞瘤。在许多肿瘤中，增强子与致癌基因一起扩增，其中最明显的是髓母细胞瘤中的MYC基因和神经母细胞瘤和Wilms肿瘤中的MYCN基因。

他说：“人们以为拷贝数高就解释了致癌基因的高活性水平，但这是因为人们并没有真正了解增强子。到目前为止，该领域一直以基因为中心，现在我们有了更广阔的视野。”

接下来，研究人员想知道各种癌症类型中调控元件的多样性是否也可以帮助肿瘤进化和抵抗化学疗法。他们还希望找到一类抑制这些调节成分的治疗药物。

Rich说：“这不仅是实验室现象，也可以用于临床，更好的治疗患者。”

研究重点：

1.癌细胞一旦有可能，就会产生额外的环状DNA，但它们的作用长期以来一直是个谜。

2.事实证明，这些DNA包含多种调控增强子，后者是有助于促进癌细胞生长和存活的分子开关。

3.这些增强子的多样性可能有助于解释为什么一种药物对一种由特定基因突变驱动的癌症起作用，而对另一种由相同基因突变驱动的癌症却不起作用。

4.寻找抑制这些增强子的方法可能是新型抗癌药的基础。

（生物通）