癌症研究模型第一步:精准分离原代恶性肿瘤细胞

【字体: 时间:2019年11月08日 来源:基因有限公司

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  PromoCell新一代原代肿瘤细胞分离系统利用创新技术,在分离过程中,良性细胞生长被抑制,最终消失,选择性地支持恶性细胞生长。

对于癌症研究模型,现时应用最广泛的无疑是各种肿瘤细胞系,如大家熟悉的HeLa, A549等。但是这些细胞系经过长时间的进化,其基因组已发生了巨大的变化。今年就有研究显示,来自不同实验室的HeLa细胞,其基因表达水平和蛋白表达水平存在明显差异,连细胞倍增所需的时间也足足相差一倍[1]。这无疑揭示了现代癌症研究的一大危机。对于抗癌药物的开发,由于细胞基因表达水平和蛋白水平的差异,即使是同一细胞系,对药物的反应也存在巨大差别[2]。然而这只是危机的冰山一角,2016年Nature的一个关于实验重复性的研究显示,超过70%的研究者无法重复别人的实验[3]。因此,找到一个准确,更加接近疾病体内生理状态的研究模型意义重大。


图片来源:Nature 533, 452–454 (26 May 2016)

图1:1,500名科学家参与的关于实验可重复性的调查结果。

为了更真实反应肿瘤的体内状态,研究者开发了Patient-derived xenograft (PDX, 病人肿瘤异体移植)的体内(in vivo)模型。但是建立PDX需时长,实验成本高,不适合大规模的研究或药物筛选。相对于PDX来说,原代肿瘤细胞更容易获取,更适合大规模的体外(in vitro)筛选。而且由于其未经过任何转化,能准确反应肿瘤的生理状态,能为进一步的体外研究提供更可靠的数据基础,因此是理想的肿瘤体外研究模型。

肿瘤组织结构都是异质性的,由不同的细胞组成。当中主要包括两大类,良性细胞和恶性肿瘤细胞。良性细胞包括基质细胞,成纤维细胞,巨噬细胞,未分化肿瘤干细胞等,这一类细胞增殖能力有限,致癌性低。而恶性细胞则是一类具有无限增殖能力,有强烈致癌性的肿瘤细胞。而癌症研究更关注的是恶性肿瘤细胞:是什么导致它们拥有无限增殖能力?什么药物能抑制他们的无限增殖?等等。然而传统的肿瘤细胞分离方法却限制了对恶性细胞的研究:由于分离过程缺乏对良性细胞和恶性细胞的选择性,后续的培养中良性细胞占了优势,导致恶性细胞渐渐减少,最终消失。


图2:肿瘤组织是由不同种类的细胞所组成的。

PromoCell新一代原代肿瘤细胞分离系统利用创新技术,在分离过程(图3)中,良性细胞生长被抑制,最终消失,选择性地支持恶性细胞生长。同时,不同亚型的恶性细胞会被保留,从而真实反应肿瘤的异质性。除此以外,通过该方法分离获得的原代肿瘤细胞还能进行长期培养。


图3:PromoCell原代肿瘤细胞分离流程。

Squamous Cell Carcinoma(SCC)和Small Cell Lung Cancer (SCLC)在细胞分离过程中的不同阶段(图4),展示出了生长状态的差异:SCLC在分离第二天主要表现为悬浮生长状态,到了第11天开始出现贴壁细胞和初步的悬浮细胞团,而且良性细胞大量减少。到了第4周,可以观察到细胞以贴壁形式生长,悬浮的细胞团也变成了肿瘤球。通过显微镜的放大(图4底部左边显微镜图的黑框部分)可以看出,贴壁细胞中包含了不同形态的细胞,证明不同亚型的恶性细胞被保留下来,体现了肿瘤组织的异质性。


图4:Squamous Cell Carcinoma(SCC)和Small Cell Lung Cancer (SCLC)原代肿瘤细胞分离过程。

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参考资料:

[1] Yansheng Liu et al. Multi-omic measurementsof heterogeneity in HeLa cells across laboratories. Nature Biotechnology, 2019, DOI.org/10.1038/s41587-019-0037-y
[2] Ben-David, U., Siranosian, B., Ha, G. et al. Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. Nature 560, 325–330 (2018) doi:10.1038/s41586-018-0409-3
[3] https://www.nature.com/news/1-500-scientists-lift-the-lid-on-reproducibility-1.19970

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