为什么我们不愿意锻炼身体？Nature子刊发现与表观遗传的早期突变有关

下丘脑特定区域DNA甲基化的改变使成年动物的自愿运动减少了一半。

　　

每个人，每个小鼠都参与了不同量的自愿体育锻炼。有些人自愿每天奔跑数英里，而另一些人则只有需要去到某个地方，才会愿意迈开双脚，为什么每个人的意愿不同呢？

最新一项研究指出，小鼠选择参与多少体育活动的差异受早期发育中表观遗传学变化的影响。这一发现公布在12月2日Nature Communications杂志上。

耶鲁大的表观遗传学研究人员Bluma Lesch（未参与该项研究）说，“这项研究清楚地表明，自愿运动行为受到表观遗传的影响，这很重要，因为如作者所指出的，这暗示着儿童时期处于关键时期，可以为运动行为设定'设定点'，这也提出了一个关键问题：在后期改变表观遗传标记会改变行为表型吗？”

在进行本研究之前，贝勒医学院的表观遗传学研究专家Robert Waterland和他的团队一直在研究能量平衡，即动物在正常发育过程中日常消耗卡路里的比率。

为了检测表观遗传学如何影响这种平衡，研究小组聚焦于下丘脑中一种特定的亚型神经元，即AgRP神经元，长期以来人们一直认为这种神经元可以调节动物的食物量，控制其能量平衡，并进行管理，有可能导致肥胖。

为了检测DNA甲基化在AgRP神经元中的作用，研究人员敲除了Dnmt3a的表达，Dnmt3a是控制乳鼠AgRP神经元中DNA甲基化的基因。科学家预计，与野生型小鼠相比，破坏这些神经元上的DNA甲基化将导致基因敲除小鼠进食和脂肪堆积更多。但是事实并非如此，基因敲除小鼠只比野生型小鼠稍重。

Waterland说：“如果您在有关能量平衡调节的教科书中查找，就会发现AgRP神经元及其在调节食物摄入中的经典作用。但是我们完全没有看到这种作用。”

因此，他们再次尝试。这次，研究人员在相同的发育点以相同的方式敲除了相同的基因。他们以相同的饮食喂养小鼠。但是现在他们让动物们在八个星期内使用跑轮。Waterland说：“那是我们看到的最重要的区别。结果显示，与每晚跑约六公里的野生型小鼠相比，这些基因剔除小鼠仅自愿跑了一半。”

尽管所有的小鼠都消耗了一些体内脂肪，但跑得更久的小鼠比久坐的小鼠消耗的更多。

研究小组还注意到他们看到的一些分子变化，例如敲除小鼠中另一个基因Bmp7的表达增加，该基因与脂肪组织的形成有关。

Lesch说，“正如在体内表观遗传学的研究中很常见的那样，观察到的表观遗传学变化与行为表型之间的确切联系有些模糊，研究表明表观遗传发生了广泛的变化，基因表达发生了广泛的变化，并且对行为的影响明显，但尚不清楚这三种影响在分子水平上到底有何关联。”

Waterland认为，除了弄清活动水平差异背后的机制外，下一步还要观察这一结果在人体中意味着什么。在小鼠下丘脑中发生的许多表观遗传调控是在所谓的哺乳期（即它们出生后的第21天）建立的。他说：“这就是我们干预的过程。”但是在人类中，时间可能有所不同。

“这项研究令人信服，并提出了许多有趣的问题，”麻省大学神经表观遗传学专家Richard Hunter（未参与该项研究）表示，值得注意的是，实验发育时间点正好与影响动机的下丘脑神经元联系的发育重叠，这表明有必要探索动机与运动之间可能存在的发育联系。

（生物通）

原文标题：

H. MacKay et al., “DNA methylation in AgRP neurons regulates voluntary exercise behavior in mice,” Nat Comm,  doi:10.1038/s41467-019-13339-3, 2019.