成纤维细胞在乳腺癌中如何被利用？促肿瘤生长转移机制阐明

研究人员发现成纤维细胞感知损伤相关分子模式（DAMPs），并作为响应激活NLRP3炎性体途径，从而导致促炎信号传导和IL-1β的分泌。CAF衍生的炎性体通过调节肿瘤微环境朝向免疫抑制环境并上调内皮细胞上粘附分子的表达来促进肿瘤进展和转移。

　　

成纤维细胞对于我们从损伤中恢复可谓至关重要。感知到组织损伤后，成纤维细胞趋向于伤口处，引起炎症反应，从而修复受损组织。然而。特拉维夫大学在《Nature Communications》上发表的一项新研究发现，成纤维细胞在乳腺癌的发展中也起着毁灭性的作用。在癌症肿瘤中，被肿瘤破坏的损伤组织会触发成纤维细胞作出反应并产生炎症，炎症促进了肿瘤的生长以及肺部转移。

乳腺癌仍然是女性中最常被诊断出的癌症类型之一。肿瘤微环境在癌症的生长和转移中起着至关重要的作用。癌症相关的成纤维细胞（CAFs）是乳腺癌微环境中最突出的细胞类型，其丰度与恶性程度高和预后不良相关。 CAF通过分泌生长促进因子，增强血管生成和重塑细胞外基质（ECM）来促进肿瘤进展。由于具有募集免疫细胞并影响肿瘤与免疫系统相互作用的能力，CAF被证明是介导促肿瘤的炎症的关键参与者。但是，调节CAFs的炎症作用的触发物和分子信号传递的特征仍然缺乏深入研究。

炎性小体（Inflammasome）是一类多蛋白复合物，由先天免疫系统的细胞表达，作为病原体模式识别和损伤感知机制的一部分。NLRP3炎性小体通过识别损伤相关分子模式（DAMPs）的自发危险信号来感知无菌炎症过程中的组织损伤。DAMP的识别可促进促炎细胞因子（包括IL-1β）的成熟和分泌，IL-1β是一种多效性促炎细胞因子，对炎症和免疫力具有深远影响。在引起广泛的组织损伤和DAMP持续释放的慢性炎症过程中，炎性体的持续活化可能会增强附带损害。例如类风湿关节炎，全身性硬化症和神经退行性疾病。

由于癌细胞的坏死和持续的组织损伤，肿瘤的微环境中充满了DAMPs，可诱导免疫细胞中炎性小体的活化。然而，免疫细胞衍生的炎性体信号传导在肿瘤中的作用是有争议的，并且已被证明在多种癌症中既有促肿瘤作用也有抗肿瘤作用。此前有报道在心肌功能障碍和纤维化中，成纤维细胞中NLRP3炎性小体的活化，但并未涉及CAF。

在这项研究中，研究人员发现：在小鼠乳腺癌变过程中的CAF中以及人类乳腺癌的CAF中，NLRP3炎性体途径上调。成纤维细胞可以充当DAMP传感器，并通过激活炎症小体和分泌IL-1β来响应组织损伤。值得注意的是，在同系小鼠模型中，遗传敲除CAF衍生的NLRP3或IL-1β可延迟乳腺肿瘤的生长和/或减弱的肺转移。从功能上讲，研究显示CAF诱导的IL-1β通过上调内皮细胞（ECs）中粘附分子的表达并促进CD11b + Gr1 +髓样抑制细胞（MDSCs）的募集，来促进肿瘤进展和转移。研究揭示了CAF在乳腺癌中的作用——通过NLRP3炎性体，将生理组织损伤反应与促肿瘤炎症联系起来，促进乳腺癌进展和转移的机制。

TAU萨克勒医学院的Neta Erez教授解释说：“研究结果首次表明，在乳腺癌中，这些成纤维细胞对癌变所引起的组织损伤做出了反应，激活了“错误导向”的伤口愈合反应。。。抑制这些炎症信号通路可能有助于预防乳腺癌的转移性复发。”这项研究是由原TAU学生Yoray Sharon和TAU MD-PhD学生Nour Ershaid在TAU病理学系Erez教授的实验室中进行的。

根据这项研究，成纤维细胞的炎症反应不仅支持乳房中局部肿瘤的生长，而且还为肺部转移性生长创造了一个合适的位置。 Erez教授表示：“成纤维细胞被“激活”，会募集免疫细胞并影响血管生成。。。。换句话说，乳腺肿瘤“劫持”了对组织损伤的生理反应，以促进自身生长，并通过“远程控制”在其他器官（肺）中创造了一个合适转移的环境。”

“我们的发现将促进临床前和临床研究的设计，以验证靶向乳腺癌炎症途径的益处，这或将有效阻止转移性复发，”Erez教授表示， “我们现在正在研究转移的微环境，以期确定可能抑制转移复发的预防性干预目标。”