2019年生命科学盘点：合成生物学高歌猛进

　　

2019年，科技已经不再是那个悄无声息改变我们生活的推手了，而是大张旗鼓的进入生活，像一面大网，在每个点都延伸开来，连接我们每个人。

早在2004年美国麻省理工学院（MIT）出版的《技术评论》就把合成生物学列入改变世界的十大技术之一，2014年，世界经济合作与发展组织（OECD）发布《合成生物学领域的新兴政策问题》报告，认为合成生物学领域前景广阔，建议各国政府把握机遇，引入资金，以创新方式推动代表未来生物技术革命的合成生物学的发展；2014年，美国国防部将其列为21世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；英国商业创新技能部将合成生物学列为未来八大技术之一。

时间来到2019年，在年初的时候，Nature期刊评出2019年最值得期待的7项生物技术中，合成基因组研究就位列其中。事实证明这一预测非常准确，在2019年这一年当中，合成生物学高歌猛进。

Cell合成生物学重大成果：让细菌变成像植物一样的自养生物

以色列的研究人员创造了一种全新的大肠杆菌菌株，这种菌株是以消耗二氧化碳作为碳源，而不是常规的有机化合物。这一合成生物学的壮举再一次展示了细菌新陈代谢的惊人可塑性，这一成果也为未来的碳中立生物生产（carbon-neutral bioproduction）提供了框架。相关研究发现发表在11月27日的Cell杂志上。

“我们的主要目标是建立一个方便的科学平台，增强对二氧化碳的固定，帮助解决与可持续生产食品和燃料，以及二氧化碳排放引起的全球变暖有关的挑战，”文章作者，魏茨曼科学研究所系统生物学家Ron Milo说，“将生物技术的主要模型大肠杆菌的碳源从有机碳转化为二氧化碳是迈向建立这样一个平台的重要一步。”

在这篇Cell论文中，研究人员利用新陈代谢重分配和实验室进化，将大肠杆菌转化为自养生物。大肠杆菌本身没有利用二氧化碳的分子机制，因此研究人员根据固碳假单胞菌细菌的基因序列，将具有固碳能力的基因加入了改造的大肠杆菌基因组，使之能产生用于碳固定和还原，以及从甲酸中收集能量的非天然酶。

但是，仅凭这些变化不足以让大肠杆菌变成自养，因为大肠杆菌的代谢适应了异养生长。为了克服这一挑战，研究人员将适应性实验室进化作为一种​​代谢优化工具。

研究小组关闭了参与异养代谢的三个酶基因，将工程改造细菌放入含有有限糖分xylose（一种有机碳的来源）的生长环境中，使它们饥饿，抑制异养途径。最初供应约300天的xylose可支持足够的细胞增殖以启动进化，这一点至关重要。

工程菌的生长环境还具有高浓度的二氧化碳（10%）和丰富的甲酸钠。甲酸钠是一种可以在产生能量的过程中提供必要的电子、但不会产生生物量、不支持异养途径、不能作为大肠杆菌碳源的含碳分子。

在这种环境中，与依赖xylose作为生长碳源的异养生物相比，能使用二氧化碳替代有限糖供应的细菌就更具有生长优势。大约200天后，这些基因工程改造细菌已能够完全依靠空气中的二氧化碳来产生生物物质，同时需要甲酸盐作为化学反应的必要成分。研究人员使用同位素标记证实了分离出的细菌是真正的自养细菌，即依靠二氧化碳，而不是xylose或任何其他有机化合物支持细胞生长。

Science发布生物工程壮举：让DNA碱基从4个变成8个

伴随了我们几十亿年的4种A、G、C、T遗传密码子组成了世界上有机体的DNA，但一项最新研究显示，科学家将遗传密码子核苷酸从四种扩充到了八种，这些核苷酸的外观和行为与天然的核苷酸相似，甚至可以转录成RNA。

研究人员表示，这种被称为“hachimoji”系统能存储天然核苷酸两倍的信息，未来也许能应用到合成生物学等多个领域。更重要的是，这一扩增的遗传密码系统可为能支持生命的更大、更复杂的分子结构提供新的线索。

来自西北大学的Michael Jewett（未参与该项研究）评论道：“这真是一篇令人兴奋的论文……真正的生物工程壮举。它增加了DNA和RNA构建模块的数量，大大扩展了核酸的信息密度。”

合成生物学最新突破:哈佛Church神经网络法可预测蛋白质功能变化

科学家们不断尝试按照改造基因，改造蛋白质，改造生命。通过改变自然界中存在的蛋白质，甚至从头设计合成蛋白质，合成生物学家正在尝试掌控蛋白质进化。此类工程改造蛋白质可用于高效药物、能感测生物信号的合成基因回路组成部分、或以比基于石油的方法更有效和可持续的方式生产高价值化学品。

为了设计蛋白质，科学家使用了两种截然不同的方法：在“定向进化”中，他们随机改变编码天然蛋白质的氨基酸序列，从中筛选具有所需活性的蛋白质变体。在“合理设计”中则根据蛋白质实际3D结构对蛋白质进行建模，以识别出可能影响蛋白质功能的氨基酸。然而，在巨大的潜在蛋白质序列空间中，定向进化方法只能覆盖一小部分，而合理设计方法则受限于相对稀缺而难于得到的可分辨3D蛋白质结构。

现在，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和哈佛医学院（HMS）的乔治·丘奇（George Church）博士领导的研究团队创建了第三种工程化蛋白质设计的方法，该方法利用深度学习直接从蛋白质的氨基酸序列中提取蛋白质的基本特征，而无需其他信息。该方法可稳健地预测天然蛋白质和从头设计（de novo）蛋白质的功能，并将大量费力的实验室实验转移到计算机上，与现有方法相比，可将成本降低多达两个数量级。

《Nature》发表合成生物学新成果：金子做的纳米级“异型”蛋白质笼

这项新的研究始于日本里肯的海德尔倡议研究中心，并转移到波兰贾吉洛尼亚大学的马洛波尔斯卡生物技术中心。在IT领域，研究人员找到了解决这两个问题的方法。“基于单个金原子的配位，我们能够用简单的‘订书针’取代蛋白质之间的复杂相互作用，”该研究的资深作者Jonathan Heddle教授解释说。“这简化了设计问题，使我们能够为蛋白质笼注入新的特性，如根据需要进行装配和拆卸。”

研究也找到了解决几何问题的方法。“我们蛋白质笼由11个分子环组成，”该论文的第一作者，目前在里肯可持续资源科学中心工作的Ali Malay说。“从数学上讲，应禁止这种形状形成对称多面体。”然而，研究人员发现，由于固有的灵活性，蛋白质复合物可以实现前所未有的结构，基于近乎完美的几何重合。“以前由于形状问题而被忽略的蛋白质现在可以重新考虑了，”Malay说。

这项工作的意义深远。“我们和我们的合作者发现的只是第一步，”Heddle说，她希望进一步扩大这项工作，以生产具有新结构和新能力的蛋白质笼，并对特别是在药物输送方面的潜在应用进行调查。

合成生物学的巡演：《Science》“细胞”数字信号处理器

波士顿大学（BU）的Ahmad "Mo" Khalil、莱斯大学的Caleb Bashor和麻省理工学院、哈佛大学、Broad研究所和布兰迪斯大学的同事们利用一种称为协同装配（cooperative assembly）的生化过程，设计出既能解码频率相关信号又能进行动态信号过滤的基因电路。

“你可以把协同性看作是一种信号处理功能，它可以给你一个模拟-数字转换器，这是一种可以把基本上线性的东西转换成开关式的装置，”这项研究的共同发起人、莱斯大学布朗工程学院生物工程助理教授Bashor说。

合成工程协同装配装配使研究人员能够以细胞天然的优雅方式地执行复杂任务的组合信号处理，如胚胎发育和分化。

“这项工作是关于合成生物学的巡演，解决了细胞如何在DNA水平上处理信息的一个主要问题，”伦敦帝国理工学院生物工程系合成基因组工程的读者Tom Ellis说。“众所周知，大自然只使用很少的材料就完善了非常强大的信息处理，但由于人类细胞的复杂性，对其工作原理的精确反卷积实际上是不可能的。通过重现人类细胞在DNA水平上处理信息的方式，但在一个简单的部分合成酵母细胞模型中，他们能够重现第一原理的复杂信号。这是一个很好的例子，说明如何像工程师一样思考，可以开启一种回答主要生物学问题的新方法。”

后记：

同时Nature在2020值得期待的关键科学事件也提及的了合成生物学，特别指出是合成酵母，具体见：《Nature》2020值得期待的关键科学事件        

（生物通）