味觉相关蛋白CALHM结构首次揭开 可提供神经性疾病治疗药物靶点

钙稳态调节因子在加工味觉刺激和调节中枢神经系统钙浓度和β-淀粉样蛋白水平中发挥重要作用。蛋白质形状是决定蛋白质如何发挥其功能的关键因素，首次揭示钙稳态调节因子的近原子级结构有助于了解这种蛋白如何工作、可如何利用作为靶点。最先进的冷冻电镜实现了这一点。

　　

了解大脑如何处理甜，苦和鲜味，可能有一天可以帮助研究人员设计出更有效的药物来治疗神经系统疾病。Van Andel研究所的科学家们首次揭示了钙稳态调节因子（calcium homeostasis modulator，CALHM）的近原子级结构。研究结果发表在《Nature》上。

 

图片节选自VAN ANDEL RESEARCH INSTITUTE

这种蛋白在加工味觉刺激和减轻脑细胞毒性方面起着关键作用。它们还有助于调节中枢神经系统中的钙浓度和β-淀粉样蛋白水平。先前的研究表明，CALHMs的异常变化以及由此引起的钙失调或淀粉样β的积累可导致阿尔茨海默氏病，中风和其他神经系统疾病。这些蛋白质通过感知环境（例如在味蕾）中的化学和电子变化并将信息传递回大脑来发挥作用。

“这是我们第一次能够如此清晰地将这些重要蛋白质中的一种可视化。在此之前，我们还不知道它们是什么样子的、以什么方式工作，” WeiLü博士是VAI助理教授，该研究的共同通讯作者。“我们的钙稳态调节因子2的分子蓝图为理解更广泛的CALHM家族奠定了基础，这可能会为今后的治疗发展提供信息。”

蛋白质的形状是决定蛋白质如何发挥其功能的关键因素，就像特定密钥只能打开特定的锁一样。对于CALHM2，新图像显示了处于打开状态与被抑制状态时其结构的巨大差异，从而提供了对蛋白质在不同情况下如何工作的新见解。

重要的是，研究小组还确定了该蛋白质上一个可能适合作为药物靶点的区域。

“了解CALHM2的结构是准确了解这些蛋白质如何起作用、它们如何影响神经系统疾病以及未来如何在治疗上加以利用的第一步，” VAI助理教授，文章的共同通讯作者Juan Juan博士表示。 “我们期待着扩大研究范围，其最终目标是开发针对CALHM相关疾病的新型药物。”

VAI最先进的David Van Andel高级冷冻电镜使这个发现成为可能，VAI最强大的显微镜Titan Krios（赛默飞旗下）可以观察到人类头发宽度的1/10,000的分子，科学家能够以此细致地观察微观世界的大分子结构。（发Nature利器，难怪这两年清华大学，西湖大学，南方科技大学，上海交大纷纷购置这一款）