哈佛新文章揭示肠道痛觉神经参与主动免疫 刷新对神经系统认知

通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统既可以检测到危险，也可以主动防御危险。新的发现表明神经系统的功能范围远不止于往返大脑的信号。神经系统和免疫系统之间有重要的相互作用：两个系统都发送消息并相互影响以调节感染期间的保护性反应。

　　

哈佛医学院的科学家们进行的一项新研究发现，小鼠肠道中的神经细胞不仅能感知到沙门氏菌的存在，而且还可以通过部署两道防线来主动防御这种有害细菌的感染。

这项研究于12月5日发表在《Cell》杂志上，以一个崭新的视角刷新了对神经系统的经典认知——它们并非仅仅是能感知危险并提醒机体注意其存在的“看门狗”——研究结果表明，通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统既可以检测到危险，也可以主动防御危险。厉害了！

这项研究的首席研究员，哈佛医学院Blavatnik研究所免疫学助理教授、神经免疫学家Isaac Chiu表示：“我们的研究结果表明，神经系统不仅仅是一个简单的传感器和警报系统。。。我们发现肠道中的神经细胞可以做得比预想的更好。它们调节肠道免疫力，维持肠道稳态，并为预防感染提供主动的保护。”

简单来说，实验表明，位于小肠中Peyer'集结淋巴结（Peyer's patches，也译作派伊尔淋巴结，小肠粘膜内特有的一组淋巴滤泡，肠黏膜免疫系统的组成部分）细胞下方的痛觉神经元能够被沙门氏菌的存在而激活（沙门氏菌是一类食源性致病菌，可引发腹泻，全球所有腹泻病中约有四分之一由沙门氏菌引起）。

一旦激活，神经系统就会采取两种防御策略，以防止病原菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。首先，它们调节能让各种物质进入小肠黏膜的通道。其次，它们能增加保护性肠道微生物为SFB（分段丝状细菌，segmented filamentous bacteria）的数量，这些微生物是小肠微生物组的一部分。

细菌使我们紧张

在正常情况下，派伊尔淋巴结（仅在小肠壁上发现的淋巴和免疫组织）会“扫视”环境，取样物质并确定可以进入肠内的物质。为了执行此功能，Peyer淋巴结上布满了微褶细胞（microfold cells，简称M细胞），M细胞是打开和关闭以调节物质和微生物向肠道流入的细胞通道。M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要切入点。沙门氏菌细菌会分泌刺激肠道细胞变成M细胞的肠道转录因子中。接下来，沙门氏菌会闩锁在M细胞（细胞门）上的糖上，并使用其触角将门打开。细菌然后摆动进入肠道。

为了了解肠道痛觉神经元在感染保护中的作用，研究人员选择了一组肠道神经元完好无损的小鼠、一组这些神经元基因失活或缺失的小鼠，另一组小鼠则用化学方法失活肠道神经元，比较不同小鼠对沙门氏菌的反应。

实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物质进行主动反击——CGRP会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌可以使用的切入点数量。此外，实验表明，肠道神经元还会发出另一种防御形式——通过释放CGRP，可增强了一类能防止沙门氏菌入侵的益生菌SFB的数量。确切的机制尚不清楚，但是Chiu及其同事表示，一个可能合理的解释是：SFB使用其微小的小钩子将自身附着在肠壁上，形成了一层可防止疾病致病细菌入侵的“防护膜”。

两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠则不同：来自肠道神经元失活小鼠的肠道活检显示，沙门氏菌对它们的Peyer斑块的浸润比具有完整肠道神经元的小鼠的渗透率更高。神经元缺陷动物的肠道中也缺乏保护性SFB微生物。与具有完整神经纤维的小鼠相比，这些缺陷小鼠罹患沙门氏菌的比例更高，而且患病范围更广。
 
“越来越清楚的是，神经系统能以各种方式直接与传染性生物发生相互作用，从而影响免疫力。。。细菌确实能与我们的神经系统相互影响。”

该发现与Chiu研究小组过去的研究一致，研究表明感染与神经系统和免疫系统之间存在强大的三方相互作用。过去的研究结果表明，有时感染性微生物可以利用神经系统来发挥其优势。例如，Chiu的先前研究发现，严重的肺部感染金黄色葡萄球菌会改变肺中的神经，从而改变免疫反应。 Chiu的研究小组在另一项研究中发现，这种细菌会“劫持”神经系统，从而削弱免疫防御能力。
 
多样化的研究结果
 
新的发现表明神经系统的功能范围远不止于往返大脑的信号。“我们的发现说明了神经系统和免疫系统之间的重要相互作用，”该研究第一作者，邱实验室的免疫学研究员Nicole Lai说。 “这显然是一条双程路，两个系统都发送消息并相互影响以调节感染期间的保护性反应。”

确实，肠道含有很多神经，因此通常被称为第二大脑。作为旨在警告身体迫在眉睫的威胁的警报系统，神经系统的动作超快的。因此，研究人员任务，新发现表明进化已经利用了该功能来增强保护。
 
“考虑一下，神经系统参与免疫反应，是“重新”利用现有功能来保护肠道免受感染的一种进化智能方法，” Chiu说。研究人员表示，他们的发现有助于解释以前的观察结果——即使用阿片类药物（可以使痛觉神经沉默）和其他调节神经的药物会使人们更容易感染。“如果为了减轻疼痛而关掉神经信号，可能会无意中削弱它们的保护能力，” Chiu说。 “我们的观察支持该想法。”
 
研究小组说，肠道神经元与守卫M细胞之间的相互作用代表了一个有待进一步研究的领域，因为M细胞（小肠的分子门）也被其他引起严重人类疾病的生物所利用，甚至会引起罕见但普遍致命的神经退行性疾病。
 
研究结果指出了可能的治疗途径——涉及调节神经信号传导以增强肠道免疫力或肠道炎症。“如果我们能够以某种方式刺激这些保护性肠神经元或模仿它们的活性，我们就可以激活免疫反应并增强人体抵御感染的能力。”