华人研究组Nature最新发文:RNA m6A修饰如何调控抗肿瘤免疫

【字体: 时间:2019年02月12日 来源:生物通

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  团队合作发现RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率,影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制

  

免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地,其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原,难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点,提高免疫治疗效果。

中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现,RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率,影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制,相关研究成果在2月7日在线发表于Nature杂志。

m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型,负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。

韩大力及其合作者发现,RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠,Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明,体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。

结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现,多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别,进而促进其翻译效率。同时,使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。

研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现,Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致:肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。

这项研究具有广阔的临床应用价值,YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。


原文标题:

Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0916-x


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