Science子刊比较第二代CAR-T与第三代CAR-T的差别

Moffitt的研究人员描述了CAR-T细胞的作用机制，指出CAR-T细胞的信号传导特性和活性受CAR细胞内结构域的长度影响。

　　

生物通报道：过去十年间，免疫疗法这种新型癌症疗法取得了长足的进步，这种疗法激活了患者自身的免疫系统靶向癌细胞。其中一种称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的免疫疗法在某些癌症中表现出明显的活性，两种CAR-T疗法：Kymriah®和Yescarta®已获得美国FDA批准，用于治疗急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。

然而，CAR-T疗法尽管取得了进展，但科学家们其实还并不是十分清楚CAR-T细胞结构上如何发挥作用的，近日来自美国墨菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员解决了这个问题，并描述了这些新药的作用机制。

这一研究成果公布在Science Signaling杂志上。

CAR-T细胞的独特性在于它们是由患者自身的免疫细胞组成的。这种细胞是通过从患者血液中收集和分离到的T细胞而制成，然后将T细胞送到实验室进行修饰，添加一种称为CAR的特殊受体，识别癌细胞。经过实验室生长和繁殖，在送回医院注入患者体内。

目前CAR-T疗法已经优化了对T细胞的遗传改变，能启动更大的抗肿瘤反应。插入T细胞的基因之一是称为CD3ζ的T细胞受体的一部分，能靶向癌细胞，此外还包括其他共刺激部分，最新的第三代CAR包括一种以上的共刺激受体。不过一些研究表明，多种共刺激部分可能不会使第三代CAR更有效。其他修饰主要在受体的结构设计，例如将受体锚定在细胞中的区域。

科学家们还不清楚CAR这些不同的遗传和结构设计如何影响生物信号传导和免疫细胞效应。由于CAR-T细胞越来越多地被用作批准的治疗药物和临床试验，Moffitt研究人员认为，了解这些疗法如何在患者身上发挥作用至关重要。

为此Moffitt多学科团队李咏多种基于蛋白质组学的方法来比较不同CAR-T细胞，这些细胞虽然靶向癌细胞上同一分子，但细胞内设计和抗肿瘤活性不同。

结果研究人员发现第二代和第三代受体都与多种相互作用的伴侣结合，其中一些是相互排斥的。更重要的是，只有第二代CAR能够刺激类似天然受体的CD3ζ的表达。研究人员发现，第二代受体的这种活性依赖于细胞内区域的结构设计，而不是共刺激分子的选择或将受体锚定在细胞上的区域的设计。

此外，通过详细的磷酸化蛋白质组学分析，他们证明第二代受体能够比第三代受体更有效地激活下游信号传导信使。

“这些结果表明，第二代CAR与第三代CAR相比，可以激活其他CD3信号传导源，这可能有助于提供更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效果，”文章作者Daniel Abate-Daga博士解释说。

该团队希望他们的研究能够更好地帮助大家了解CAR，改善CAR设计和抗肿瘤活性。通过对与CAR相互作用的信号蛋白，以及具有不同结构设计的CAR激活的信号传导途径的系统绘图，将有助于开发具有更严格控制功能的新受体工具。

“随着合成免疫学产品的进一步发展，这些数据可能有助于下一代CAR和组合疗法的发展，”文章一作，博士后研究员Maria Ramello博士说。

（生物通：万纹）

原文标题：

An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome