挽救结直肠癌患者生存率,免疫疗法展露希望

【字体: 时间:2019年03月21日 来源:生物通

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  结直肠癌是导致男性和女性癌症相关死亡的第三大杀手,据美国癌症协会报告,尽管这种癌症的治疗方法已经取得明显进步,但五年生存率仅为12%。

  

近年来,免疫疗法(Immunotherapies)成为了许多癌症的潜力治疗方法,如黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌。免疫疗法包括检查点抑制剂疗法,如炙手可热的PD-1抑制剂,它有助于激活免疫系统自发抵御癌症的能力。

面对累累硕果,PD-1抑制剂在临床试验中,对结直肠癌的疗效却令人失望。只有部分携带某些突变的结直肠癌患者似乎对抗PD-1疗法有良好的反应,其他患者几乎毫无反应。

南卡罗莱纳州大学的Zihai Li博士团队3月在Cancer Research发文,报道了针对结直肠癌免疫治疗的一个潜力新靶点。

与PD-1一样,GARP也是一种免疫细胞表面蛋白,Li博士课题组希望靶向这种蛋白的治疗也许对其他免疫疗法没有反应的结直肠癌患者有效。

“癌症治疗方面,免疫系统有许多你可以按的按钮,”Li博士说。“PD-1检查点就是一个例子。研究人员一直在寻找更多按钮,我认为GARP可能就是其中之一。”

免疫系统内存在一个重要平衡,虽然我们需要免疫系统来保护我们免受癌症等疾病侵袭,但我们也需要调节机制来防止它攻击我们自身。总的来说,这叫“耐受(tolerance)”。

癌症利用耐受机制来躲避我们的免疫系统。T细胞是一种免疫细胞,可以靶向杀死癌细胞。然而,它们也分不同类型,例如一种名叫调节T(Treg)细胞的,可以确保我们维持对自身细胞的耐受性。癌细胞会增加Treg细胞的存在,避免被其他类型T细胞杀死。

Li博士实验室一直对如何在耐受性和癌症等疾病状态下调节Treg细胞感兴趣。他的研究小组发现,在临床前模型中,破坏T调节细胞上的细胞表面受体GARP会降低耐受性和结肠癌的发展,并抑制Treg细胞向肠道迁移。

李博士解释:“从根本上讲,我们对基本的T细胞调节生物学有所了解,我们发现GARP,特别是Treg细胞上的,对免疫耐受很重要,它似乎也与肠道癌症的免疫逃逸有关。”

在结肠炎小鼠模型中,Treg细胞上的GARP基因缺失阻止了肠道免疫系统维持最优耐受性。如果没有GARP,Treg细胞就不能有效地抑制免疫系统,而且它们也较少进入肠道。此外,研究小组还发现,在结肠癌小鼠模型中,删除Treg细胞上的GARP,小鼠肿瘤减少一半。

“在临床前癌症模型中,Treg细胞上缺乏GARP的小鼠表现更好,更多T细胞浸润肿瘤,”Li博士说。“有趣的是,这种情况似乎只发生在肠道,当其他部位(如皮肤)诱发癌症时,有或无GARP对小鼠Treg细胞没有差异。”

参与调解Treg细胞的另一个主要因子是TGF-β。细胞释放TGF-β,GARP参与TGF-β激活,Li博士的研究表明,TGF-β和GARP共同调节Treg向肠道的迁移。

如果研究人员能弄清楚结肠癌细胞如何增加肠内Treg细胞归巢,他们就可以阻断这种归巢信号,使免疫系统发现癌症并根除癌症。

目前,他们认为细胞表面蛋白CD103可能是一个归巢信号。“当细胞表面表达GARP时,它抓住其他细胞分泌的TGF-β,”Li博士解释道。“导致CD103表达下调,而CD103就像是Treg细胞进入肠道的暗码。”

最终,研究团队首次发现了GARP对调节结肠Treg细胞活性方面的作用,下一步,他们将表征人类结肠癌Treg细胞上是否存在GARP,以进一步将其作为治疗靶点考量。

“结肠癌患者体内TGF-β水平很高,它能上调Treg细胞,”Li博士说。“这可能是他们对PD-1治疗缺乏反应的原因之一。然而,抗GARP治疗可能是真正有效的一条路。”

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原文检索:GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research

(生物通:伍松)

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