Nature：有一种氨基酸吃多了，会增加癌症的耐药性

科学家意外的发现揭示了亮氨酸和他莫昔芬抗性之间的关系

　　

生物通报道：在美国，大约八分之一的女性有可能会患上乳腺癌。绝大多数这些癌症依赖于雌激素的生长。雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌肿瘤一般都采用他莫昔芬（tamoxifen）进行治疗，这样可以阻止激素对肿瘤的作用。然而，许多肿瘤最终会对他莫昔芬产生抗药性，使癌症复发或转移。

来自Beth Israel Deaconess医疗中心（BIDMC）癌症中心的一个研究小组发现了一种氨基酸：亮氨酸与ER+乳腺癌中他莫昔芬耐药性之间的意外关联。

这一研究成果公布在4月17日的Nature杂志上。

领导这一研究的是Senthil K Muthuswamy教授，他是使用三维细胞培养获取类器官技术的先驱，在他的带领下，研究人员进一步确定了一种关键蛋白，这种蛋白可将亮氨酸导入细胞并调节实验室环境中ER+细胞对他莫昔芬的敏感性。

“发生内分泌抵抗和转移性癌症的ER+乳腺癌患者的预期寿命非常低，通常不到5年的生存率，因为他们的治疗选择有限，”Muthuswamy说，“我们在实验室中的研究结果表明，降低亮氨酸水平可以抑制肿瘤细胞的增殖，而增加亮氨酸可以增强肿瘤细胞的增殖。此外，研究结果揭示了低亮氨酸饮食可能对ER+乳腺癌患者有益。”

亮氨酸是20种氨基酸中的一种，也是必须通过食物获得的9种必需氨基酸之一（因为细胞不能自己产生亮氨酸）。牛肉，鸡肉，猪肉和鱼类都是亮氨酸的丰富来源。Muthuswamy及其同事分析了培养皿中细胞的亮氨酸水平对人源ER+乳腺癌细胞的生长的影响。研究人员报告说，降低亮氨酸水平可以抑制ER+乳腺癌细胞的分裂，反之，亮氨酸增加10倍可以增强ER+乳腺癌细胞的分裂。

“由于动物蛋白质与植物蛋白质相比，具有更高的亮氨酸含量，因此本研究也确定了一种帮助ER+乳腺癌患者的饮食干预策略。我们的研究也不是说动物蛋白就会增强乳腺癌细胞的生长，只有降低亮氨酸水平才能对诊断为ER+乳腺癌的患者带来帮助。”

而且令人惊讶的是，科学家们还发现，尽管亮氨酸水平较低，但被诱导对他莫昔芬产生抗药性的细胞却能够生长。进一步的研究表明，将亮氨酸运送到细胞中，需要一种细胞表面蛋白质：SLC7A5，而在对他莫昔芬有抗性的细胞中SLC7A5表达水平较高。

研究指出，增加SLC7A5水平会让细胞吸收更多的亮氨酸，这足以使乳腺癌细胞对他莫昔芬产生抗性，如果用使用化学抑制剂抑制SL7A5，就会让小鼠中的ER+肿瘤缩小。Muthuswamy认为抑制SLC7A5可能是治疗ER+乳腺癌的潜在治疗方法。

“在此之前，大家都不认为雌激素生物学与影响细胞内亮氨酸细胞内水平有关，”文章一作，Yasuhiro Saito博士说，“我们发现了一个新的雌激素受体生物学领域，这将会带来新的策略，帮助患有内分泌抗性乳腺癌的患者。”

Muthuswamy补充说，这一发现在某些方面也与先前的报道一致，即降低整体亮氨酸摄入量可以带来更好的代谢健康。减少饮食中总蛋白质的量可改善啮齿动物研究中的代谢健康和寿命，最近对人类和小鼠的研究表明，低亮氨酸饮食可以提供类似的益处。虽然蛋白质限制可能会影响日常营养需求，但由低亮氨酸植物蛋白质组成的饮食可能是ER+乳腺癌患者的更好选择。

（生物通：万纹）

原文标题：

LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1126-2