Science子刊首次报道了具有治疗肥胖症和糖尿病药效的FTO蛋白抑制剂

研究发现FTO抑制剂entacapone通过调控FTO-FOXO1通路治疗代谢综合征

　　

在现代社会中，以肥胖症和糖尿病为代表的代谢综合症，严重影响着人类健康。

来自北京生命科学研究所，中科院北京基因组研究所的研究人员合作发表了题为“Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1”的文章，采用基于蛋白结构的虚拟筛选方法，找到老药—entacapone 作为潜在的FTO抑制剂，在体外和体内实验中验证了其FTO抑制活性，并进一步发现Entacapone通过抑制FTO-FOXO1通路，有治疗肥胖症、糖尿病等代谢综合征的临床应用潜力。

这一研究成果公布在Science Translational Medicine杂志上，文章的通讯作者为北京生命科学研究所（NIBS）黄牛博士，张二荃博士，以及中科院北京基因组研究所杨运桂博士。

通过全基因组关联分析（GWAS），科研人员发现FTO基因与肥胖症等代谢综合征密切相关。FTO蛋白为核苷酸去甲基化酶，主要作用于mRNA上的m6A修饰。这一修饰调控着mRNA的转录、剪切、转运和翻译等过程。而之前的研究对于究竟FTO蛋白的去甲基酶活性如何调控代谢平衡，还未被清晰阐述。同时，也并不清楚：针对FTO蛋白，这一重要的生物学靶点，究竟是否可以设计出小分子抑制剂，应用于治疗代谢综合征，如肥胖症和糖尿病。

在这项研究中，研究人员采用基于蛋白结构的药物设计方法，针对已有完备的药代动力学和安全性数据的上市药物进行虚拟筛选，得到FTO蛋白抑制剂entacapone。测定了entacapone的抑制活性、选择性和亲和力常数，解析了其与FTO蛋白的复合物晶体结构，进行了entacapone类似物的构效关系分析。

研究人员在高脂饲料诱导的小鼠肥胖模型中，测定了entacapone的减肥效果和降血糖效果。同时，利用 entacapone作为化学工具，结合高通量转录组学测序以及m6A的修饰谱数据，发现了FTO的直接底物之一为FOXO1 mRNA。在多种小鼠模型上，研究均证实了entacapone通过抑制外周组织的FTO-FOXO1通路，在肝脏中调控糖异生过程（gluconeogenesis），在脂肪组织中调控产热过程(thermogenesis)，从而可以被应用于治疗肥胖症和糖尿病。

这篇文章首次报道了具有治疗肥胖症和糖尿病药效的FTO蛋白抑制剂，首次阐述了分子水平上FTO去甲基化酶活性与动物生理水平上能量代谢调控之间的因果关系。研究采取的从计算机虚拟筛选、分子水平、细胞水平和动物水平的多层次验证，以及从评估药效到阐释调控机理的策略，希望对转化医学研究有所提示与促进。

原文标题：

Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1