美国新晋院士Cell发现DNA读取与复制的新奥秘

　　

生物通报道：4月30日，美国国家科学院（National Academy of Sciences，NAS）公布了最新一批院士名单，共包括100名美国本土科学家和25名外籍院士。其中华人院士包括中科院微生物研究所高福、普林斯顿大学颜宁，哈佛大学锁志刚和HHMI陈珏。

来自约翰霍普金斯大学医学院的Cynthia Wolberger也入选此次院士名单，Wolberger教授是一位致力于DNA复制，修复等方向的结构生物学家，近期他与James Berger深入报道了DNA“机器”的各个组件如何拼接在一起。这一发现公布在Cell杂志上。

要开启和关闭DNA上的基因，细胞内的酶必须与核小体相互作用；核小体是含有蛋白质的复合体，可以帮助细胞完成DNA的编排。在这些酶中，有一种是Dot1L，其突变与混合谱系白血病性质的儿童白血病相关。

之前的研究表明，要协助募集Dot1L，一种称为泛素的小分子蛋白标记必须先附着到核小体上。不过，Dot1L酶如何以物理方式连接核小体或泛素标记一直是一个谜。

在最新研究中，约翰霍普金斯大学医学院的研究团队运用了一种称为低温电子显微镜（cryo-EM）的成像工具来冻结核小体和Dot1L中的分子，以此研究二者的相互作用方式。

从中，他们发现了意想不到的结果：Dot1L会改变核小体的形状，使其与Dot1L酶更紧密地结合在一起。

用cryo-EM拍摄的高分辨率图像揭示了在核小体中心出现的一种前所未见的重大变化。连接Dot1L时，核小体中心伸出的尾部结构向上摆，将酶固定到核小体表面，使核小体结构发生一系列其他变化。

研究人员表示，这一观察结果会转变大家对遗传疾病的看法，因为核小体结构变化会影响细胞获取DNA的方式。Worden表示，“这是一个新的切入点，甚至会让我们有意想不到的发现”。

了解核小体如何通过改变形状来与Dot1L紧密结合能够帮助我们找到以此种连接为靶标的新治疗方案，尤其是在治疗儿童白血病方面。

科学家们共同研究DNA复制机器的工作原理 这是一个在整个人体中发生数万亿次的过程：微型分子机器将细胞内的一个DNA分子复制成两个，确切地说是毫无差错地完成60亿个DNA片段的复制。“这样的精确度简直不可思议，况且在如此微观的情况下”，Berger博士说道。

科学家们用“复制体”一词来指代复制DNA的分子机器。复制体由一系列蛋白质和酶组成，它们结合在一起形成了DNA复制机。“我们已经了解了复制体各个组件的工作原理，但我们还不清楚它们如何一起工作”，DNA自我复制组件专研实验室的Berger说道。

Berger表示，复制体就像是一台自给式复制机，能够将一个DNA片段复制成两个。带动这台复制机的“发动机”是解旋酶。解旋酶会解开DNA双链的配对和螺旋结构，让复制机能够获取并复制以遗传密码形式存储的分子信息。像很多汽车发动机一样，解旋酶由六个“气缸”或“环”带动，能够缠绕在DNA上并沿其线程移动。

Berger的团队以细菌为研究对象，发现了DnaC酶如何使解旋酶环与DNA相结合。在《分子细胞》（Molecular Cell）期刊于2月份刊载的一篇报告中，科学家们发现DnaC用其六臂结构之一与解旋酶结合，使解旋酶环松散后将其打开，再附着到DNA链上。至此，DnaC完成任务。

Berger的实验室还在继续研究DnaC如何脱离复制机复合体，解旋酶如何锁定复制复合体，以及解旋酶如何沿DNA移动。他们的研究结果将为确定抗菌治疗的解旋酶靶标奠定基础，以便深入了解解旋酶错误突变引发的遗传疾病。

原文标题：

Mechanism of Cross-talk between H2B Ubiquitination and H3 Methylation by Dot1L