表观遗传为侵袭性癌症联合疗法拓宽道路

表观遗传通过调节基因的活性使细胞能够对环境的变化作出反应。BRD4是在基因激活中起关键作用的蛋白质，它是特征性很好的“表观遗传阅读器”，能与组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基结合。

　　

奥地利科学院分子医学研究中心Stefan Kubicek实验室在2016年生成了一个细胞报告系统，以测量细胞BRD4的活性。现在，研究人员应用这个模型系统地测试23000个人类基因的缺失是否与BRD4抑制相似。令人惊讶的是，他们发现了叶酸代谢与基因调控的相互作用。这项研究由来自分子病理学研究所（IMP）和维也纳医科大学的科学家承担，现已发表在《Nature Genetics》杂志（doi:10.1038/s41588-019-0413-z）。

现代全基因组筛选技术利于生产突变细胞群体，这些细胞中每个细胞都有一个基因被破坏。BRD4报告细胞帮助Stefan Kubicek实验室，从这些细胞群中精确地筛选那些表现出BRD4被抑制的细胞。然后使用下一代测序来确定哪些基因被关闭。

Kubicek说：“我们曾期望找到一个典型的表观遗传因子，所以我们惊讶地发现了最受欢迎的MTHFD1。这种酶与叶酸代谢有关，而叶酸代谢以前从未报道过与BRD4有关。此外，MTHFD1主要位于细胞质中，而BRD4则位于细胞核中。

一个巧合和偶然为第一作者Sara Sdelci提供了另一块拼图。在一次研讨会议上，她遇到了Johannes Zuber实验室的Philipp Rathert，没想到他也在研究BRD4。Sdelci说：“Philipp Rathert生成的数据显示，MTHFD1在物理上也与BRD4结合。”在随后的实验中，她证明，在细胞核中发现的MTHFD1蛋白的一小部分与BRD4相互作用。这种相互作用将MTHFD1招募到DNA中，在那里，这种酶有助于基因调控。

Sara Sdelci的研究对BRD4依赖性肿瘤具有临床意义。

这包括遗传异常导致BRD4过度表达的肿瘤，也包括许多其他BRD4通过其基因调节功能促进细胞生长的癌症。因此，制药公司已经开发出高活性的BRD4抑制剂，目前正在临床试验中测试。在临床肿瘤学中，由于耐药性，单一化学制剂的单一治疗很少成功。在叶酸代谢中发现BRD4与酶MTHFD1的相互作用，为癌症联合治疗和侵袭性肿瘤治疗提供了新途径。抗叶酸药，抑制叶酸循环的物质，已经在癌症治疗和类风湿关节炎等疾病领域使用了70多年。新研究表明，抗肿瘤药物可以与BRD4抑制剂联合使用，从而更有效地对抗肿瘤。这些结果也有助于对患者进行分层，以确保治疗成功。“在最好的情况下，根据我们的发现，病人也可以根据叶酸水平和他们的遗传基因，选择谁对BRD4抑制剂反应良好，”Stefan Kubicek说。

吉凯基因公司提供biomarker筛选服务：基因组/转录组/表观遗传学组，点击索取资料>>

原文检索：MTHFD1 interaction with BRD4 links folate metabolism to transcriptional regulation

（生物通：伍松）