Science子刊：一种能让转移性肿瘤缩小的天然肽类

Watnick博士多年来一直希望能找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。他们试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。

　　

生物通报道：卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因之一。卵巢肿瘤在临床上通常是的沉默，直到它们开始扩散才被发现，因此，许多卵巢癌患者直到疾病晚期才被诊断。手术和化疗（用紫杉醇和铂类药物）是最常见的治疗方法，但卵巢癌细胞会对这些药物产生耐药性，因此，晚期卵巢癌患者的治疗选择很少。

来自波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士多年来一直试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。他们希望找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。

终于研究人员发现一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式，能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。这种肽类，被称为psaptides，可刺激一种反应直接靶定肿瘤细胞，也作用于正常组织使肿瘤微环境不利于转移。这些研究结果表明，psaptides可以作为一种很有前途的模板，用于开发卵巢及其他癌症的治疗方案。

这一研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。研究显示Prosaposin可刺激称为单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白-1（TSP-1）——一种有效的抗血管生成和抗炎蛋白。

在2013年，Watnick与其他研究人员共同合作，发现psaptide——prosaposin的一个5氨基酸的片段，完全能够触发TSP-1生产，并能显著降低前列腺癌、乳腺癌和肺癌小鼠模型中的转移性扩散。

在目前的研究中，他们希望确定psaptide的两个修改版本——D-psaptide和cyclopsaptide，是否可以通过TSP-1，迫使已确定的转移性肿瘤消退。D-psaptide用D氨基酸（正常氨基酸的翻版，身体不能很容易地分解）取代了两个psaptide的氨基酸。Cyclopsaptide是D-psaptide的一个循环版本。与天然psaptide相比，D-psaptide和cyclopsaptide的效力分别强大三和六倍，在人体血浆中也明显更加稳定。

研究小组在用患者来源肿瘤细胞制备的卵巢癌小鼠模型中，测试了这种肽类的两种修改版本的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一个称为CD36的表面标志物——TSP-1的一个受体，当其触发时可以迫使卵巢癌细胞进入凋亡（程序性细胞死亡）。

Watnick解释说：“基本上，我们使用prosaposin肽作为免疫调节剂，通过让它们把单核细胞变成载体，将TSP-1运到卵巢肿瘤。如果不干扰任何直接针对肿瘤的免疫反应，这种策略将不会起作用。”

在一组实验中，小鼠接受顺铂或d-psaptide日常治疗，长达83天的时间。在第二组实验中，肿瘤被允许生长更长一段时间，然后用顺铂或cyclopsaptide治疗一段较短的时间（15天），对任何剩余的肿瘤进行仔细检查。

结果是惊人的。在顺铂/D-psaptide的比较实验中，接受顺铂治疗的小鼠直到20天左右才出现肿瘤消退，在这个时间点上，它们变得耐药并再次开始生长。相比之下，在用D-psaptide治疗的动物中，肿瘤回归到48天时它们无法察觉的状态，直到实验结束后35天仍然还是这样。

在顺铂/ cyclopsaptide的比较中，在15天结束时，与用顺铂治疗的动物相比，用cyclopsaptide治疗的动物中转移性肿瘤要小2.3倍。研究人员注意到，在用cyclopsaptide治疗的小鼠中，肿瘤周围组织中有着普遍的TSP-1表达；相反，在顺铂治疗的小鼠中，TSP-1是几乎难以察觉的。最后，在cyclopsaptide治疗的动物肿瘤中，有百分之59的细胞是凋亡的，而在顺铂治疗的动物中则是百分之11。

总之，这项研究的数据形成一个强有力的证据，支持我们探索以psaptide为基础的多肽药物。Watnick说：“除了卵巢癌之外，还有许多其他肿瘤表达TSP-1的受体，CD36。这是肿瘤细胞生长的一个关键受体，如果有该受体的话，随着肿瘤变得更具侵袭性，它们的表达更多。希望我们可以将这种依赖转变成对抗它们。”

原文标题：

Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment