MTORC1协调骨关节炎软骨细胞自噬与凋亡信号

【字体: 时间:2019年05月08日 来源:生物通

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  软骨细胞自噬到凋亡的转变与骨关节炎形成密切相关,但其机制目前尚不清楚。

  

第四军医大学口腔医学院、军事口腔医学国家重点实验室王美青教授团队与南方科技大学生物系肖国芝教授课题组合作,使用培养软骨细胞中的流动剪切应力(flow fluid shear stress,FFSS)模型和单侧前交叉咬合(unilateral anterior crossbite,UAC)动物模型,发现FFSS和UAC都能在颞下颌关节的软骨细胞中积极诱导内质网应激,证明异常的机械负荷可通过激活调节颞下颌关节软骨细胞自噬和凋亡程序之MTORC1信号而导致软骨退化,这篇发表在《Autophagy》杂志的提示,抑制MTORC1可能是预防和治疗骨关节炎的一种新策略。

颞下颌关节是连接下颌骨与颅骨(颞骨)的关节,位于耳道前方深层。颞下颌关节炎(颞颌关节炎,颞下颌关节紊乱综合征),是由多种原因引起的该关节疼痛。亦可引发头痛、颈痛、面部疼痛、耳部疼痛、颞下颌关节交锁、咬合困难或颞下颌关节弹响。此病发病原因复杂,目前尚未完全明了。

骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种慢性退行性关节疾病,破坏关节软骨,社会经济成本高。生物力学因素在OA发病过程中起着重要作用。颞下颌关节在生物力学上与牙合有关,是一个经常受到OA侵犯的部位。王美青教授团队先前报道了流体剪切应力(FFSS)可在体外诱导颞下颌关节软骨细胞死亡。随后,他们建立了一种名为单侧前交叉(UAC)的异常牙合小鼠模型,并证明机械应力亦可在大鼠和小鼠体内诱导颞下颌关节软骨细胞死亡和类OA损伤。

在新研究中,他们联合南方科技大学生物系肖国芝教授课题组,研究了异常生物力学诱导软骨细胞死亡和颞下颌关节OA发病的分子机制。

根据之前建立的模型,研究人员首先监测了颞下颌关节中部假手术组和UAC组大鼠2至20周的软骨组织面积,同时定量半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶12(CASP12)和DNA损伤诱导转录物3(DDIT3)等自噬分子表达以及自噬体和溶酶体的位置。

 

在整个UAC实验过程中,颞下颌关节软骨细胞始终存在内质网应激反应(ERS)。然而,值得注意的是,内质网核心信号1(p-ERN1)仅在2至4周增加,8周后,其mRNA和蛋白质均将至正常基本水平。在此期间,UAC诱导了软骨细胞p-MTOR及其下游靶点p-RPS6 2至4周的下调。即UAC在OA进程中诱导了ERS凋亡,早期促进自噬,晚期抑制自噬。作为众所周知的自噬抑制剂MTORC1在早期受到了抑制,在晚期得到了激活,暗示了它在UAC诱导的颞下颌关节OA软骨病变进展中将自噬转变为ERS凋亡中的关键作用。

同理,他们又在培养的ATDC5细胞中证明了FFSS刺激ERS凋亡,早期阶段激活自噬并失活MTORC1,晚期阶段激活MTORC1抑制自噬。

为了进一步研究ERN1在ERS凋亡和自噬过程中对MTORC1的调节作用,ATDC5细胞被表达ERN1的慢病毒感染(由赛业生物提供病毒包装服务),并在存在MHY1485(mTOR激动剂,能有效抑制自噬)和不存在MHY1485的条件下接受4小时的FFSS。结果显示,ERN1过度表达抑制了p-MTOR和p-RPS6,上调了BECN1和 LC3B-II,促进了软骨细胞自噬,与此同时,下调了p-EIF2AK3、CASP12和DDIT3,抑制了由FFSS诱导的软骨细胞凋亡。MHY1485可以逆转ERN1表达对p-MTOR和p-RPS6的抑制,从而抑制自噬促进ERS凋亡。

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综合以上,通过研究人员建立的FFSS和UAC模型阐明了MTORC1在ERS细胞凋亡和自噬通量间的相互作用,机械应力通过上调p-EIF2AK3和p-ERN1促进ERS,ERN1- MTORC1信号启动自噬通量,在软骨细胞中诱导ERS凋亡。MTORC1位于p-ERN1-AMPK下游,通过上调p-EIF2AK3将自噬转变为软骨细胞的ERS凋亡以响应持续的异常生物力学符合,从而促进CASP12和DDIT3表达,最终导致细胞凋亡(如下图所示)。

 

原文检索:MTORC1 coordinates the autophagy and apoptosis signaling in articular chondrocytes in osteoarthritic temporomandibular joint

(生物通:伍松)

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