eLife:一种通过选择性剪接调控的新分化途径

【字体: 时间:2019年06月12日 来源:生物通

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  阿拉巴马大学伯明翰分校的一组研究人员在巨核细胞(负责血小板生产的血细胞)中发现了一种新的分化机制。这种机制可能会为血液系统恶性肿瘤以及固体肿瘤(如结肠癌和乳腺癌),提供新的研究方法和治疗方法。

  

生物通报道:来自阿拉巴马大学伯明翰分校的一组研究人员在巨核细胞(负责血小板生产的血细胞)中发现了一种新的分化机制。这种机制可能会为血液系统恶性肿瘤以及固体肿瘤(如结肠癌和乳腺癌),提供新的研究方法和治疗方法。

这一研究结果发表在eLife杂志上。研究指出,这条途径中的两个关键蛋白质——PRMT1和RBM15,在所有组织中都有表达,它们也可以调节其他组织的分化,特别是在有些组织中,RBM15已被证明对于它们的发育至关重要,包括心脏、脾脏和胎盘。

一个祖细胞在细胞特化道路上的方向控制机制,是理解分化的关键。因为在植物、两栖动物、鱼类、鸟类和哺乳动物当中,RBM15和PRMT1在进化上是高度保守的,所以这条新途径可能发生在这些不同的生物当中。每个生物体有许多特化的细胞类型,但所有这些特化的细胞是由较少的特化的祖细胞产生的,可以分为各种特化的细胞。在人类中一个这样的例子是骨髓中的造血干细胞,它可以特化为十几种不同的血细胞,如红血细胞、中性粒细胞或自然杀伤细胞。每天产生数十亿个特化的血细胞。

这条通路描述起来比较复杂,但其最终的效果是信使RNA的一种可变剪接,尤其是主调节因子(称为转录因子)的信使RNA。这些因素控制着来自DNA基因的遗传信息的读取,并作为一个开关,在所有生物体中控制着基因的表达。例如,虽然神经细胞和肌肉细胞有相同的基因组,但是不同的基因表达给出了它们独特的特性。

这一途径开始于甲基化转移酶PRMT1。这种酶将一个甲基连接到靶蛋白特定的精氨酸残基上。赵博士的研究小组筛选了被PRMT1标记了甲基原子团的蛋白质,并挑选了其中一个——RNA结合蛋白RBM15,进行深入研究。他们对RBM15有兴趣,是因为RBM15和MKL1蛋白的一个突变体融合,与急性巨核细胞白血病相关。

在实验中,研究人员发现当一个细胞中的PRMT1水平较高时,在某些精氨酸残基上就有更大比例的RBM15标记有甲基基团。这个标记使一种称为CNOT4的连接酶,用另一种标签——泛素,来标记RBM15,这个著名的标签可标记一个蛋白,以运输到细胞的垃圾清运机械,在那里蛋白质被降解和再生。

即使RBM15 mRNA的表达量并没有改变,甲基标记的RBM15蛋白也迅速消失。因此,PRMT1的表达水平反向影响着RBM15蛋白质的数量。而此前有研究认为,蛋白质泛素化是通过磷酸化和赖氨酸甲基化引起的,由精氨酸甲基化引起的这种触发是未知的。

当入RBM15蛋白的浓度较低时,巨核细胞的祖细胞无法继续分化。当RBM15的浓度足够高时,祖细胞分化为成熟的巨核细胞,在哺乳动物中产生凝血的血小板的特化血细胞。

要了解这个开关的功能,需要对RNA剪接做一个简短的解释。在细胞核内,一个基因是由一段DNA序列编码。这个基因序列被复制到一条RNA链上,然后通过一个核糖体处理,来构建DNA编码的蛋白质。核糖体的RNA碱基序列读取,告诉核糖体有哪些氨基酸序列被一个接一个地添加,来构建蛋白质。但有一个难题是:DNA基因序列,因此RNA拷贝,也包含称为内含子的非阅读插入。在核糖体能够制造蛋白质之前,这些内含子必须被RNA剪接酶切割。当他们去除内含子时,剪接酶将读取序列的末端(称为外显子)连接在一起。这将为核糖体创建合适的信使RNA。

研究人员发现RBM15 RNA结合蛋白,可结合对巨核细胞分化很重要的基因的前信使RNA的内含子区域,包括三个转录因子如RUNX1,GATA1和TAL1,已知对于正常和异常的造血作用是至关重要的。RBM15似乎可招募剪接因子SF3B1来正确地剪接外显子。当RBM15很低时,一个或多个外显子不能正确剪接。因此,这是一种新的细胞分化机制,通过RNA结合蛋白的甲基化而发动。

美国西北大学费因伯格医学院血液学/肿瘤学、生物化学和分子遗传学教授John Crispino博士指出:“RBM15通过SF3B1的选择性剪接调控,是一条令人兴奋的新途径,明确参与了巨核细胞生长或分化的决定。这些研究结果表明,通过抑制PRMT1活性来调节RBM15活性,可能改变巨核肿瘤细胞的剪接模式,并促进其分化。”

选择性RNA剪接引起了癌症研究的关注。在70%以上的骨髓增生异常综合征患者和20%的慢性淋巴细胞性白血病患者中,剪接因子SF3B1含有突变,突变的SF3B1似乎也出现在恶性血液病的其他类型中。了解PRMT1-RBM15轴,可以深入阐释SF3B1突变的恶性血液病,并可能会将靶定PRMT1作为骨髓增生异常综合征的一种新疗法。

原文标题:

Cross-talk between PRMT1-mediated methylation and ubiquitylation on RBM15 controls RNA splicing




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