Nature子刊：BRAF蛋白的特殊修饰能够抑制肿瘤生长

　　

本文来自：北京义翘神州

MAPK信号通路是癌症突变中最常见的途径之一，RAF蛋白激酶是MAPK通路中RAS的下游蛋白，可通过移位、二聚化和磷酸化被Ras活化，参与细胞的增殖、生存、迁移和分化。RAF蛋白包括ARAF、BRAF、CRAF，其中BRAF是MAPK信号通路中RAS蛋白下游最常见的突变基因，在7%~10%的癌症中会发生突变。在实体瘤中，肺癌、结直肠癌、黑色素瘤中都存在一定比例的BRAF突变，这一突变导致了MAPK信号通路的持续激活。一般情况下BRAF基因突变和KRAS等其他驱动基因突变是互斥的。

BRAF能被生长因子所激活，随后刺激下游蛋白表达，进而促进癌细胞生长、侵袭和生存。但是BRAF如何被激活以响应生长因子的机制还不清楚。肿瘤微环境通过分泌炎性细胞因子和生长因子，驱动肿瘤发生及转移。近期一项研究发现，细胞因子和BRAF之间的信号通路或会促进肿瘤的生长。

在这项研究中，科研人员通过对黑色素瘤细胞系和小鼠进行研究，以确定免疫信号如何对BRAF及其上下游信号产生效应。实验结果发现，免疫细胞可以释放促炎性细胞因子，进而刺激ITCH蛋白修饰被泛素化的BRAF。经过泛素化修饰的BRAF与抑制性蛋白相互作用，使其保持活性，促进激活下游蛋白，因此促进肿瘤细胞的生长和转移。研究人员把这种机制称为一种分子开关，能够响应细胞因子的刺激，促进BRAF的泛素化，在BRAF上形成K27-连接多聚泛蛋白链，阻止14-3-3结合BRAF，从而维持BRAF激活MEK/ERK通路的下游信号。
 
同时，研究人员认为BRAF的ITCH修饰或许在癌症发生过程中具有关键作用，因此研究人员将ITCH基因从细胞中剔除。结果显示，ITCH缺失的细胞中，BRAF泛素化修饰水平降低，并且下游蛋白的活化水平也降低。在小鼠模型中发现，抑制BRAF的泛素化能够降低小鼠体内的肿瘤生长，因此，阻断ITCH的活性或BRAF的泛素化或许能作为一种有效的治疗手段。

ITCH蛋白被确定为免疫反应的关键参与者，通过靶向Jun蛋白家族转录因子进行降解来控制T细胞分化。在本次研究中，证明ITCH能够促进BRAF WT（野生型）表达黑色素瘤细胞的存活，支持BRAF WT黑色素瘤中的ITCH的致癌功能。因此，ITCH介导的BRAF泛素化修饰在协调细胞因子和黑色素瘤细胞中MAPK信号通路激活之间具有重要作用。ITCH或许能作为一种BRAF野生型表达的黑色素瘤的潜在治疗靶点。

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