中山大学曾益新院士等Nature Genetics最新发文：鼻咽癌EB病毒高危亚型

　　

Epstein-Barr病毒（EB病毒）发现于1964年，是最早被鉴定的人类肿瘤病毒，与鼻咽癌发病关系十分密切。EB病毒感染广泛存在，常发生于人幼年时期。B细胞是正常的EB病毒宿主细胞，EB病毒通常以无症状方式终身潜伏在宿主B细胞内。相比于B细胞，鼻咽癌上皮细胞并非EB病毒潜伏感染的正常宿主细胞。然而在华南和东南亚鼻咽癌患者鼻咽上皮肿瘤组织中，却几乎能够百分百的检测到EB病毒。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮细胞的长期潜伏感染，是导致正常细胞发生永生化癌变的关键因素之一。

虽然EB病毒感染在全球人群中广泛存在，但鼻咽癌却仅在中国华南、东南亚、地中海和格陵兰岛等局部区域高发。其中，中国广东地区鼻咽癌的发病率位居首位，每年10万人中有20-40人被诊断为鼻咽癌，是其它低发病率地区的将近20倍。因此，鼻咽癌也被称为“广东癌”，是广东地区重大的健康问题。

中山大学肿瘤防治中心几代医学科学家都把它作为研究重点，试图解答：为什么中国华南地区鼻咽癌发病率如此之高？

鼻咽癌发病由遗传、环境和EB病毒因素共同导致。科学家曾提出假说，认为鼻咽癌起源于中国古代南方的百越部落。曾益新院士团队曾在2002年和2010年在Nature Genetics上发布两项研究成果，分别发现了鼻咽癌家系和散发人群的基因易感位点，从遗传学角度阐明了鼻咽癌发病因素。除了遗传因素，百越部落风俗和饮食习惯，尤其是两广地区以前的水上居民多食用咸鱼等因素，也能增加鼻咽癌患病风险。

但是，以往发现的易感基因和环境因素通常只增加鼻咽癌发病风险1-3倍，并不能完全解释鼻咽癌的高发病率，遗传和环境之外的其他发病风险因素有待阐明。那么，是否在鼻咽癌高发区存在特异的EB病毒而导致鼻咽癌发生呢？

就此，曾益新院士研究组联合新加坡基因组研究院刘建军教授以及中国科学院动物研究所翟巍巍教授团队，开展了寻找和鉴定鼻咽癌特异EB病毒亚型的系统性研究。

他们通过对来自鼻咽癌高发及低发区的EB病毒进行全测序分析，发现了与鼻咽癌有关的高致病性EB病毒亚型。该高危亚型是迄今为止发现的与鼻咽癌发生相关的最大风险因素，对于研发鼻咽癌预防性疫苗及开展高危人群的早期筛查具有重要意义。

这项最新成果公布在6月Nature Genetics杂志上。

研究团队利用高通量测序技术获取了269例来自鼻咽癌高发区和低发区的鼻咽癌患者及健康对照中的EB病毒全基因组信息，通过对比鼻咽癌和健康人来源的EB病毒全基因组信息，发现了与鼻咽癌发病风险高度相关的EB病毒亚型及其3个位于EB病毒编码BALF2基因的标志性遗传多态位点(BALF2_CCT)。
　
如果个体携带这种鼻咽癌高危型EB病毒(BALF2_CCT)，鼻咽癌的发病风险相比低危型（BALF2_ATC）增加约11倍！通过对广东地区大规模样本调查，研究者发现高于80%的鼻咽癌病例感染这种鼻咽癌高危型EB病毒。
鼻咽癌高危型EB病毒起源亚洲，在广东地区流行
　
通过比较广东地区、中国北方以及世界其他地区的EB病毒全序列，该研究还发现鼻咽癌高危型EB病毒起源于亚洲，随后这种高危亚型在鼻咽癌高发的广东地区发生了快速的扩散进化，并感染了约40%人群。而在鼻咽癌发病率低的中国北方感染率较低。有证据表明，鼻咽癌高危型EB病毒在中国北方人群感染率低于5%。欧洲和非洲大部分地区鼻咽癌非常罕见，与之对应的是该亚型在欧洲和非洲等地则更为罕见，97例公共数据库中欧洲和非洲来源的EB病毒中仅出现1例高危亚型。

这项国际合作研究首次通过大规模EB病毒全测序，结合遗传和进化生物学研究方法，发现了与鼻咽癌发病风险相关的EB病毒高危亚型，鉴定其标志性变异，揭示了鼻咽癌在广东高发的主要原因。

同时，这项研究对于发展新的公共卫生策略，实现鼻咽癌早诊早治和预防具有重要指导意义。目前，早期鼻咽癌疗效非常好，5年生存率高达90%以上。因此早诊早治是实现鼻咽癌治愈的关键。EB病毒感染常发生在幼年时期，且终生携带，在大部分免疫力正常的健康人中，不引起临床症状和疾病。临床上目前毋需对EB病毒B细胞的潜伏感染针对性治疗，因此对于绝大多数健康人不需要担心EB病毒引发疾病，做好定期体检即可。
　
研究发现高于80%的鼻咽癌病例都感染了高危EB病毒亚型，因此，通过基因分型技术在人群中检测是否携带高危亚型，结合发病风险预测就能够锁定鼻咽癌发病风险高的人群。目前，基于EB病毒高危亚型（EBV-BALF2分型）和曾益新院士科研团队在早前的研究中确立的7个和鼻咽癌发病密切相关的基因位点，开发了新一代鼻咽癌发病风险预测芯片，已在中山大学肿瘤防治中心的分子诊断科和体检中心作为院内临床检验项目正式开展。那么对于有鼻咽癌家族史、携带EB病毒高危亚型和遗传易感因素的高危人群，建议进行定期鼻咽癌筛查，如血液中EB病毒抗体、鼻咽纤维镜和头颈MRI检查，有望提高鼻咽癌早诊率，从而治愈鼻咽癌，实现疾病的二级预防。
　
在感染相关肿瘤中，高危型HPV和乙肝病毒分别是宫颈癌和肝癌的重要发病因素；随后，高危型HPV疫苗和乙肝疫苗的问世，成功预防大部分由相关病毒引起的宫颈癌和肝癌。本研究明确了鼻咽癌高危型EB病毒区别于低危型的序列变异特征，对开发针对EB病毒高危亚型疫苗和筛选鼻咽癌预防性疫苗免疫人群具有重要指导意义。