两篇Cell子刊文章发现艾滋病病毒的新奥秘

【字体: 时间:2019年06月04日 来源:生物通

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  早在几十年前人们就发现,不少病毒RNA上存在多个m6A修饰位点。但科学家们一直不清楚m6A修饰对病毒复制有怎样的影响。

  

生物通报道:早在几十年前人们就发现,不少病毒RNA上存在多个m6A修饰位点。但科学家们一直不清楚m6A修饰对病毒复制有怎样的影响。

来自杜克大学的一组研究人员发表了题为“Posttranscriptional m6A Editing of HIV-1 mRNAs Enhances Viral Gene Expression”的文章,发现HIV-1 mRNA的m6A转录后修饰可以增强病毒的基因表达。HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。

这一研究成果公布在Cell Host Microbe杂志上。

N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种可逆性修饰,介导了超过80%的RNA甲基化。这种表观遗传学修饰非常普遍,出现频率大约是3-5个残基/mRNA。人们已经陆续鉴定了这种动态修饰所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白,但对其生物学功能还知之甚少。

研究人员使用光交联辅助的m6A测序技术,在HIV-1基因组上对m6A修饰进行了精确定位。研究显示,m6A修饰主要集中在HIV-1的3′非翻译区(UTR)。3′UTR的m6A位点能招募m6A读取蛋白YTHDF,进而促进病毒的mRNA表达。减少YTHDF可以下调HIV-1蛋白和RNA的表达,抑制病毒在CD4+ T细胞中的复制。过表达YTHDF会增强HIV-1蛋白和RNA的表达,促进病毒在CD4+ T细胞中复制。

此外,在另外一篇发表于Molecular Cell杂志上的文章中,研究人员发现HIV感染者往往表现出过早衰老的迹象,HIV会使感染者的生物学年龄增加五岁。

文章的通讯作者Nebraska大学的Howard Fox教授说。“我们对免疫功能低下带来的感染已经不那么担心了。现在我们担心的是衰老相关疾病,比如心血管疾病、神经认知损伤和肝脏问题。”

Fox及其同事决定从细胞的表观遗传学改变入手。表观遗传学修饰可以在不改变DNA序列的情况下调控基因的活性,对于人类发育、人体疾病和环境影响有深远的意义。DNA甲基化是最常见的一种表观遗传学修饰,广泛参与了细胞对基因表达的控制,在细胞生长、细胞分化、细胞增殖和疾病状态中起到了关键性的作用。

在我们逐渐老去的时候,基因组甲基化会发生改变。“一些人将这种现象称为遗传漂变(genetic drift)。我们还不清楚这些改变引起衰老的确切机制,不过这是一种可以测定的趋势,”另一位通讯作者,加州大学的Trey Ideker教授指出。

研究人员选择了137名持续接受治疗的HIV感染者和44名HIV阴性的健康人,深入分析了他们的全血DNA甲基化组。随后他们用另外一组样本验证了自己的发现。研究表明,HIV感染会增加个体的生物学年龄,使其衰老4.9年。此外,HIV感染还将个体的死亡风险提高了19%。

“令我们感到惊讶的是,最近感染HIV的人(五年内)与慢性HIV感染者(超过十二年)的甲基化模式并没有差异,”Fox补充道。研究人员指出,HIV感染者应当意识到自己更容易患上年龄相关疾病,并通过健康的生活方式来降低这样的风险。

原文标题:

Methylome-wide Analysis of Chronic HIV Infection Reveals Five-Year Increase in Biological Age and Epigenetic Targeting of HLA


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