Cell子刊:重建古老的AAV病毒 改良基因治疗载体

【字体: 时间:2019年07月16日 来源:生物通

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  许多人都在想办法修饰AAV,不过他们大多是在重排其衣壳蛋白,希望使宿主认不出病毒。Luk Vandenberghe和同事另辟蹊径解决了这个问题。

  

生物通报道:腺相关病毒(AAV)是一种比较安全的病毒载体,已经用于多种基因疗法并且进入了临床试验,涉及失明、血友病、心脏病、肌营养不良等疾病。问题在于,许多人(30%-90%)早已接触过AAV,对这些病毒产生了免疫力。这样的人不适合接受基于AAV的治疗,但有时候,是否进行基因治疗决定着患者的生死。

免疫系统是保护机体的重要机制,但有时这一机制也会带来一些麻烦,比如排斥输血、器官移植等治疗手段。正因如此,使用病毒载体的基因治疗也需要绕过宿主的免疫应答。

为了得到不受免疫系统影响的基因治疗载体,一组研究人员分析了AAV的进化史,并以此为基础建立了更为原始的病毒。研究显示,这种病毒能够作为基因治疗载体在哺乳动物组织中起作用。

这一研究成果发表在Cell Reports杂志上。

许多人都在想办法修饰AAV,不过他们大多是在重排其衣壳蛋白,希望使宿主认不出病毒。Luk Vandenberghe和同事另辟蹊径解决了这个问题。

他们研究了75种灵长类AAV的衣壳蛋白氨基酸序列,建立了这个病毒家族的进化树,确定了它们的共同祖先Anc80。研究人员列出了Anc80所有可能的序列,并根据其组装病毒颗粒的能力,选择了其中的Anc80L65。

研究显示,包装了治疗性DNA的Anc80L65可以成功感染哺乳动物细胞,在小鼠视网膜、骨骼肌和肝脏中有效表达外源基因。Anc80L65的性能丝毫不亚于常用的基因治疗载体AAV8。

“就算动物事先对AAV8有免疫力,Anc80L65也能在它们体内成功表达治疗性DNA,” Vandenberghe说。“说明我们这个策略可以解决基因治疗面临的免疫问题。”

除了Anc80L65以外研究人员还重建了八个古老的AAV病毒,分别代表AAV进化树上的不同分支点。他们希望这些病毒能帮助人们进一步理解AAV病毒的结构和进化史,对基因治疗载体做出进一步的改良。

(生物通)

原文标题:

In silico reconstruction of the viral evolutionary lineage yields a potent gene therapy vector

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