新型慢性胰腺炎动物模型解读(一)

【字体: 时间:2019年07月17日 来源:赛业生物

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  尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用,支持突变诱导的错误折叠和ER应激,但一直缺乏适当动物模型的证据。这限制了研究人员对疾病机制的了解,也阻碍了新型疗法的临床前试验。

  

慢性胰腺炎(CP)是一种较为常见但治疗又十分困难的疾病,其特点为渐进的、不可逆的胰腺形态学变化,是一种连续的或复发性的炎症性胰腺疾病。国内外的众多学者围绕该病的诊断、治疗以及发病机理做了大量的研究。

以往的研究表明,编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变,往往会促进急性胰腺炎的发生,并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如,PRSS1(阳离子胰蛋白酶原)、CTRC(胰凝乳蛋白酶C)以及SPINK1(Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1)的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制,从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。此外,慢性胰腺炎的遗传风险也可以通过与胰蛋白酶活性无关的机制来介导,如一些PRSS1突变对胰蛋白酶活性没有影响,但会导致酶错误折叠,引发内质网(ER)应激。同样地,CPA1(羧肽酶A1)突变也在体外引起酶错误折叠,导致CPA1细胞内滞留和降解以及相关的ER应激。

尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用,支持突变诱导的错误折叠和ER应激,但一直缺乏适当动物模型的证据。这限制了研究人员对疾病机制的了解,也阻碍了新型疗法的临床前试验。接下来就给大家介绍三种近期新报道的CP模型,希望能为你的研究提供参考。

慢性胰腺炎动物模型一:

spink1 基因是慢性胰腺炎的重要致病因子,spink1 突变 c.194+2t>c是中国CP患者最常见的变异。迄今为止,唯一的体内研究集中于纯合Spink1(也称为SpinK3)敲除小鼠的表型研究,发现它们在出生后15天内死于广泛性自噬性腺泡细胞死亡。由于80%以上的中国CP患者携带SPINK1 c.194+2t>c变异体杂合子突变,因此研究人员利用CRISPR/Cas基因编辑技术制作spink1突变小鼠(spink1-/-和spink1+/-)。和以往报道一致,spink1-/-小鼠出生后不久就死亡了。同时接受cerulein治疗的spink1+/+和spink1+/-小鼠在第9周时均出现腺泡萎缩和炎性细胞浸润(图1)。值得注意的是在9周时接受cerulein处理的spink1+/−小鼠出现类似于CP的症状。此外SPINK1+/-小鼠自然状态下在13周时出现胰腺纤维化、星状细胞活化等病理变化。该研究证实了杂合Spink1 c.194+2T>C突变在体内的致病性,并首次发现了这种突变在无任何其他因素的协同下直接导致CP。

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图1 SPINK1+/-小鼠在不同年龄阶段胰腺形态的变化(每幅图片的左下角显示了典型的变化,闭合箭头显示蛋白质栓的形成)

尽管如此,研究人员仍注意到并非所有小鼠都会在13周出现典型的慢性胰腺炎症状,造成这一情况的原因可能是杂合Spink1 c.194+2T>C突变部分外显以及观察时间不足。但是,作为进一步探讨慢性胰腺炎发病机制和潜在治疗靶点用途,杂合子Spink1 c.194+2T>C突变小鼠仍不失为一个理想的模型。并且蛋白质栓的存在表明该小鼠模型亦有可能成为研究慢性胰腺炎胰腺钙化形成的新模型。

相关阅读:《Gut》论文深度解读:CPA1突变如何引发慢性胰腺炎

参考文献

1. HeterozygousSpink1 c.194+2T>C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis,Gut 2019;0:1–2. doi:10.1136/gutjnl-2019-318790

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