ALS治疗潜在新靶点

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响运动神经元（控制呼吸和肌肉的神经细胞）的神经疾病。在显微镜下，研究人员发现ALS患者的运动神经元含有一种叫做TDP-43的蛋白质过度聚集。由于粘附在这些聚集物中的TDP-43蛋白不能发挥其正常功能，科学家们认为这种积聚导致了ALS的标志运动神经元变性。

2019年7月1日《Neuron》杂志报道，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，长时间的细胞应激，如接触毒素，会触发实验室培养皿中生长的人类运动神经元胞浆中的TDP-43聚集。即使在压力减轻后，TDP-43仍存在于ALS运动神经元中，而在健康神经元中则不存在。

然后，研究小组筛选并鉴定了能够阻止这种应激诱导的持续性TDP-43积累的化合物（治疗药物的潜在前体）。这些化合物增加了携带ALS相关突变富含TDP-43蛋白的神经元的存活时间。

“这些化合物可以为ALS治疗提供一个新起点，”通讯作者、加州大学圣地亚哥医学院教授、桑福德再生医学联合会教员Gene Yeo博士说。

Yeo和他的团队，包括第一作者Mark Fang博士（当时是Yeo实验室的研究生），从从人类皮肤细胞转化的诱导多能干细胞（iPSCs）中产生运动神经元。为了模拟肌萎缩侧索硬化症的细胞，他们将这些实验室运动神经元暴露于毒素中，如嘌呤霉素（puromycin），这种毒素使细胞受到压力，并导致TDP-43团块。

通常，TDP-43蛋白质帮助处理信使RNA分子。但当它们在细胞核外聚集时，TDP-43蛋白不能正常发挥作用，这对许多细胞功能有着深远影响。

研究人员测试了数千种化合物对RNA蛋白质聚集的影响。他们惊奇地发现，这些化合物不仅能将总的团块量减少75%，而且能改变每个细胞的团块大小和数量。

一些被测试的化合物是具有扩展平面的芳香基团，这些芳香基团的手臂允许它们插入核酸中，如DNA和RNA。TDP-43必须结合RNA才能连接ALS相关的团块。因此，根据Yeo的说法，与RNA相互作用的化合物可以阻止TDP-43聚集。

“尽管这些发现仍需在模型生物中进行测试，而且在对患者进行潜在治疗之前还有更多工作要做，但这些化合物已经扩展了我们揭示RNA蛋白聚集与神经系统疾病之间关系的工具箱，”Fang说。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）往往是致命的，影响着超过2万美国人。目前，还没有有效的治疗方法，主要是因为科学家们对该疾病在分子水平上如何启动和发展了解不足。这种病总是致命的。

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原文检索：Small-Molecule Modulation of TDP-43 Recruitment to Stress Granules Prevents Persistent TDP-43 Accumulation in ALS/FTD

（生物通：伍松）