eLife:生理环境中的二价阳离子对P2X3受体的调节机制

【字体: 时间:2019年07月03日 来源:生物通

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  P2X受体家族受细胞外ATP调控,在突触传导,听觉,痛觉及免疫调节等生理活动有着重要的作用。同源P2X3受体蛋白结合ATP后可以在毫秒级的时间完成激活和脱敏,但与ATP分离并从脱敏状态恢复却需要几分钟的时间,这种现象背后的机理尚待解析。

  

P2X受体家族受细胞外ATP调控,在突触传导,听觉,痛觉及免疫调节等生理活动有着重要的作用。同源P2X3受体蛋白结合ATP后可以在毫秒级的时间完成激活和脱敏,但与ATP分离并从脱敏状态恢复却需要几分钟的时间,这种现象背后的机理尚待解析。尽管已经有多种关于P2X受体蛋白与ATP结合的结构,但生理环境下ATP常于二价镁离子或钙离子结合,对于二价阳离子结合的ATP的调节机制也尚未明晰。

服部素之研究员及美国国立卫生院Kenton Jon Swartz课题组等的合作研究成果以“二价阳离子结合的ATP激活及调节P2X3受体的分子机制”(Molecular mechanisms of P2X3 receptor channel activation and modulation by divalent cation bound ATP)为题报道了这方面的新发现,利用晶体学,电生理及分子动力学模拟等技术手段揭示了生理环境中结合二价阳离子的ATP对人源P2X3受体的激活及调节机理。

这一研究发现公布在6月24日的eLife杂志上。    

为了揭示二价阳离子结合的ATP对P2X3受体蛋白的调节机制,服部素之团队利用X射线衍射技术分别解析了人源P2X3受体与镁离子、钙离子、二价镁离子和二价钙离子结合的ATP的复合结构。通过相应的突变分析及分子动力学模拟发现,镁离子与P2X3受体有两种结合方式,当没有ATP时镁离子处于upper mode,有ATP存在时镁离子则处于lower mode并于ATP相结合,镁离子可以稳定ATP与受体的结合,减缓ATP的脱离及脱敏状态的恢复,增加了ATP的亲和性,钙离子也有相似的功能。

这项研究成果首次揭示了生理环境中的二价阳离子及ATP对P2X3受体蛋白的调节机制。 

复旦大学服部素之研究员,美国国立卫生院Kenton Jon Swartz和 José D Faraldo-Gómez教授为本章的共同通讯作者。另外,服部素之研究员得到中组部千人计划(青年)、科技部重大研究计划(青年项目),国家基金委等基金项目的支持。

原文标题:

Molecular mechanisms of P2X3 receptor channel activation and modulation by divalent cation bound ATP

https://elifesciences.org/articles/47060

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