新型慢性胰腺炎动物模型解读(三)

【字体: 时间:2019年07月29日 来源:赛业生物

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  这是第一个与消化酶错误折叠和ER应激相关的慢性胰腺炎小鼠模型。它特别适合测试各种环境因素(如酒精、吸烟、高脂饮食)或药物对慢性胰腺炎发生和发展的影响。

  

慢性胰腺炎(CP)是一种较为常见但治疗又十分困难的疾病,其特点为渐进的、不可逆的胰腺形态学变化,是一种连续的或复发性的炎症性胰腺疾病。国内外的众多学者围绕该病的诊断、治疗以及发病机理做了大量的研究。

以往的研究表明,编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变,往往会促进急性胰腺炎的发生,并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如,PRSS1(阳离子胰蛋白酶原)、CTRC(胰凝乳蛋白酶C)以及SPINK1(Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1)的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制,从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。此外,慢性胰腺炎的遗传风险也可以通过与胰蛋白酶活性无关的机制来介导,如一些PRSS1突变对胰蛋白酶活性没有影响,但会导致酶错误折叠,引发内质网(ER)应激。同样地,CPA1(羧肽酶A1)突变也在体外引起酶错误折叠,导致CPA1细胞内滞留和降解以及相关的ER应激。

尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用,支持突变诱导的错误折叠和ER应激,但一直缺乏适当动物模型的证据。这限制了研究人员对疾病机制的了解,也阻碍了新型疗法的临床前试验。接下来就给大家介绍三种近期新报道的CP模型,希望能为你的研究提供参考。

PRSS1突变对胰蛋白酶活性没有影响,但会导致酶错误折叠,引发内质网(ER)应激。同样地,CPA1(羧肽酶A1)突变也在体外引起酶错误折叠,导致CPA1细胞内滞留和降解以及相关的ER应激,可能参与慢性胰腺炎的发病进程。研究人员脑洞大开地通过在小鼠Cpa1基因座上携带人CPA1突变p.N256K,构建了CPA1 N256K小鼠,同时,他们还制备出CPA1 null品系作为对照,以区分CPA1蛋白活性丧失或CPA1错误折叠。结果发现CPA1 N256K小鼠可以正常发育和繁殖,但从3月龄起被观察到胰腺偏小,并存在腺泡细胞萎缩和炎性细胞浸润等慢性胰腺炎的标志性病理特征。

最后,为了确定CPA1 N256K品系的组织学变化是否与ER应激标志物升高有关,研究人员分别测定了1月龄、3月龄和12月龄小鼠的伴侣蛋白Hspa5(BiP)和转录因子Ddit3(CHOP)。一系列的实验表明,CPA1突变p.N256K导致酶错误折叠,并引发慢性胰腺炎,同时伴随着ER应激相关的促凋亡转录因子CHOP的上调。CPA1 null小鼠并没有观察到这些病理现象,表明CPA1功能丧失本身并不引起腺泡细胞损伤。

总而言之,这是第一个与消化酶错误折叠和ER应激相关的慢性胰腺炎小鼠模型。它特别适合测试各种环境因素(如酒精、吸烟、高脂饮食)或药物对慢性胰腺炎发生和发展的影响。

本文提到的三种慢性胰腺炎动物模型:Spink1C.194+2T>C突变小鼠、T7D23A点突变小鼠、CPA1 N256K点突变小鼠均由赛业生物构建,这些动物模型的出现为胰腺炎的研究和治疗提供了出色的模型,也提供了一个研究新思路,对于一些体外实验已有结论但还缺乏活体实验证实的基因变异疾病,通过构建携带变异的小鼠模型来进行活体研究不失为一种可行的方法。

赛业生物致力于大小鼠基因编辑领域13年,已服务全球数万名科学家,产品与技术已直接应用于包括Nature,Cell,Science等期刊在内的2700余篇学术论文。赛业生物提供各种类型的基因编辑小鼠产品和定制服务,同时也提供小鼠代繁殖饲养服务。如有需要,欢迎拨打400-680-8038或邮件至info@cyagen.com咨询。

参考文献

1. HeterozygousSpink1 c.194+2T>C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis,Gut 2019;0:1–2. doi:10.1136/gutjnl-2019-318790

2. AndreaGeisz&Miklós Sahin-Tóth,A preclinical model of chronicpancreatitis driven by trypsinogenautoactivation,DOI: 10.1038/s41467-018-07347-y

3. Human CPA1 mutation causesdigestive enzyme misfolding and chronic pancreatitis in mice,Gut 2018;0:1–12. doi:10.1136/gutjnl-2018-315994



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