Nature发现全新免疫学机制：一种很少研究的免疫细胞的重要作用

斯坦福研究发现，遗传性免疫细胞在多发性硬化症小鼠模型中具有保护作用

　　

生物通报道：斯坦福大学医学院研究人员的一项最新研究指出，一种很少研究的免疫细胞类可以减少导致自身免疫性疾病发生的错误机制，刺激这些保护性细胞可以为免疫系统攻击身体自身组织的疾病（如多发性硬化和乳糜泻）带来新的治疗方法。

这一研究发现公布在8月7日的Nature杂志上，研究人员追踪了患有类似多发性硬化症的小鼠血液中的免疫细胞。他们发现CD8 T细胞增加，这种细胞以杀死感染或癌细胞而闻名。而且令研究人员惊讶的是，用这些CD8 T细胞识别的肽注射小鼠可降低疾病严重程度，杀死引起疾病的免疫细胞。

虽然这项研究大部分是在小鼠身上进行的，但研究人员表示他们的核心研究结果之一：来自单细胞的CD8 T细胞增加，在患有多发性硬化症的人的细胞中也会出现同样的情况。

这一研究结果表明，炎症和抑制性免疫细胞相互平衡，就像跷跷板上的孩子一样，保持着一种微妙的相互作用。领导这一研究的微生物学和免疫学教授Mark Davis博士说，在自身免疫性疾病期间选择性激活抑制性CD8 T细胞可能有助于恢复这种平衡。

“我们认为在人类自身免疫性疾病中也存在同样的机制，这代表了一种人们还无法真正理解的机制。这部分CD8 T细胞具有抑制功能。如果我们能够驱动这些细胞在自身免疫患者中更有效地发挥作用，那么就能研发出对多发性硬化症等疾病采取新的治疗方法。”

攻击T细胞克隆

根据美国国立卫生研究院的数据，在大多数情况下，研究人员不知道哪些分子会引发自身免疫性疾病，多发性硬化症也不例外。但科学家们可以通过注射一种叫做髓鞘少突胶质细胞醣蛋白（MOG，生物通注）的蛋白质或多肽来在小鼠身上引发类似的疾病。患有这种疾病的小鼠会患上实验性自身免疫性脑脊髓炎，就像患有多发性硬化症的患者一样会发生瘫痪。

研究人员利用这种疾病的小鼠模型来研究不同免疫细胞在自身免疫过程中的作用。他们追踪注射MOG的小鼠中各种免疫细胞的丰度。结果发现，在指导免疫反应的整体规模和策略时，T细胞的数量会起伏不定。 DNA测序显示，这些起伏由每组相同的细胞组成——这是一个重要的线索。

“当T细胞遇到病原体或抗原时，识别病原体某些部分的单个细胞会分裂并产生许多自身拷贝，”文章作者Naresha Saligrama博士说， “这表明有特定的细胞群正在响应。”

但这些T细胞的反应是什么？ Saligrama首先测试了最明显的“嫌疑人”：MOG。他将细胞暴露于来自MOG的350种肽。但是当MOG导致一些T细胞增殖时，有一组CD8 T细胞对任何肽都没有反应。

因此研究人员进行了更大范围的研究：他们测试了大约50亿个肽，通过酵母表面展示分子技术产生一系列与个体酵母细胞相连的肽。

“我们询问T细胞，疾病正在发展的时候，它们感兴趣的是什么。”

复活泰坦尼克号

研究人员发现了两种与CD8 T细胞相关的肽。为了理解这些肽的作用，他们在MOG注入之前，之后和同时注射肽到小鼠体内。由于CD8 T细胞主要用于杀死癌细胞和感染细胞，因此研究人员预计激活这些细胞会加重疾病。

结果证明他们错了。通过施用两种肽来激活CD8T细胞，都减少或预防了小鼠的疾病。这与他们的预期完全相反。

这一令人吃惊的发现让研究人员发现了一种曾在20世纪70年代首次提出的观点：一些CD8 T细胞具有免疫抑制作用。“抑制剂CD8 T细胞为免疫学做了类似泰坦尼克号在游轮业所做出的贡献。”

研究人员发现，这些肽激活的CD8 T细胞在培养皿中一起生长时，通过在细胞膜上打孔来杀死引起疾病的T细胞。

研究人员计划进一步测试抑制性CD8 T细胞是否参与其他自身免疫性疾病。实验室先前的研究结果表明，类似的机制可能与乳糜泻有关。这些研究有可能揭示自身免疫性疾病如何发挥作用，并找到新的治疗目标。

“众包T细胞是一种从根本上看待疾病的方式，”Davis说，“这个项目不仅展示了这种方法的力量，还展示了发现新机制的力量。”

（生物通：万纹）