Cell Res:VEGFA信号通路在血管稳态调控过程中的两面性

【字体: 时间:2019年09月12日 来源:生物通

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  该工作首次揭示了VEGFA (Vascular endothelial growth factor-A)信号通路的功能存在两面性,即,VEGFA既可以促进血管新生也可以诱导血管退化,这一过程受CDS2 (CDP-diacylglycerol synthetase-2)控制的磷脂酰肌醇代谢循环调控。

  

内皮细胞响应信号刺激对血管形态、稳态和功能的调控至关重要。血管内皮生长因子A (VEGFA)自20世纪80年代被鉴定以来,其主要功能之一便是促进血管生长。

中国科学院上海营养与健康研究所潘巍峻研究组发表了题为“Endothelial CDS2 Deficiency Causes VEGFA-mediated Vascular Regression and Tumor Inhibition” 的研究论文,该工作首次揭示了VEGFA (Vascular endothelial growth factor-A)信号通路的功能存在两面性,即,VEGFA既可以促进血管新生也可以诱导血管退化,这一过程受CDS2 (CDP-diacylglycerol synthetase-2)控制的磷脂酰肌醇代谢循环调控。

这一研究发现公布在Cell Research杂志上。

内皮细胞CDS2缺失能够将VEGFA信号通路的功能从促进血管新生转变为诱导血管退化,并通过肿瘤自身分泌的VEGFA达到抑制肿瘤生长的目的。

该研究在斑马鱼中发现,在VEGFA刺激条件下,cds2基因突变胚胎的血管能够发生血管退化。斑马鱼活体成像技术表明,cds2突变体的内皮细胞受VEGFA刺激能够通过逆向迁移和细胞凋亡来诱导血管退化。小鼠视网膜血管和植入肿瘤血管模型进一步证实,内皮细胞CDS2缺失能够诱导VEGFA介导的血管退化。在小鼠肿瘤模型中,内皮细胞CDS2敲除能够抑制肿瘤血管生长,造成缺氧,诱导肿瘤分泌更多VEGFA,这反而能够引起肿瘤血管退化并抑制肿瘤生长。

机制研究发现,在CDS2缺失条件下,VEGFA刺激减少了磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的生成,随后阻断了磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的产生并引起FOXO1 (Forkhead box protein O1)激活依赖的血管退化。

综上所述,该研究首次发现了VEGFA信号通路能够诱导血管退化,揭示了CDS2依赖的磷脂酰肌醇代谢环路及PIP3/FOXO1信号通路对血管变构的重要性,并表明靶向内皮细胞CDS2是一个有效的抗肿瘤血管策略。

原文标题:

Endothelial CDS2 Deficiency Causes VEGFA-mediated Vascular Regression and Tumor Inhibition


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