Nature子刊：心脏DNA损伤和心力衰竭的新机制

　　

成年哺乳动物的心肌细胞是终末分化细胞，增殖能力非常有限，而很多外界刺激以及细胞内代谢产物等都会引起心肌细胞DNA损伤，如果损伤的DNA不能得到有效修复，会引起DNA损伤的积累和基因组稳定性下降，进而造成心肌细胞死亡和多种心血管疾病。然而，目前对心肌细胞DNA损伤修复的调节机制还知之甚少。

北京大学分子医学研究所张岩、肖瑞平团队题为“CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair”的研究成果（https://www.nature.com/articles/s41556-019-0380-8）。该研究发现人类心脏中最主要的钙/钙调素依赖的蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin protein kinase II, CaMKII）亚型CaMKII-δ9通过损害范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）通路依赖的DNA修复机制，导致心肌细胞DNA损伤聚集和基因组不稳定，进而引起心肌细胞死亡以及后续的心力衰竭等心血管疾病。

这一研究成果公布在Nature Cell Biology杂志上，文章第一作者为张茂，通讯作者为肖瑞平教授和张岩副研究员。

张岩和肖瑞平团队的工作利用第三代测序和绝对定量质谱技术，首次发现人类心脏中最主要的CaMKII-δ的可变剪切体是CaMKII-δ9亚型，而不是以前广泛认为的2和3。利用病人心脏样本、人诱导多功能干细胞、以及多种大、小鼠心脏损伤模型，他们发现在心脏病理情况下，CaMKII-δ9表达增加，直接结合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦联酶E2T（Ubiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T），并造成该蛋白的降解，从而损害FA通路的DNA修复功能，引起心脏DNA损伤和心肌细胞的死亡，进而引发心肌病和心力衰竭。CaMKII-9特有的肽段是其特异性结合并降解UBE2T的基础，而其他常见的CaMKII-可变剪切体，包括δ1，δ2和δ3，均不具备上述调控功能。

此工作首次揭示了一种全新的CaMKII-9依赖的心肌细胞DNA损伤和修复机制，及其在心肌细胞死亡，心肌病和心力衰竭等重大疾病中的作用。研究提示，通过抑制该调控通路的过度激化，可为包括心脏缺血、恶性重构和心力衰竭等重大心血管疾病的预防和治疗提供新途径。

原文标题：

CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0380-8