北京大学,中山大学Nature Cell Biology揭示癌症细胞染色体易位形成机制

【字体: 时间:2019年09月27日 来源:北京大学

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  一直以来,细胞核异常是癌症细胞的细胞学诊断标准之一,但并不清楚该现象产生的原因。这项研究显示,肿瘤细胞通过破坏IFFO1-Lamin A/C组成的细胞核骨架,促进染色体易位,驱动肿瘤进一步发展。

  

北京大学生命科学学院徐冬一课题组与高歌、纪建国、孙育杰课题组及中山大学医学院刘迎芳课题组在《Nature Cell Biology》上发表了题为“The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis” 的研究论文。

染色体易位是指不同染色体片段位置的改变,是多种类型癌症的细胞中的普遍现象,常被用来作为癌症决定性的诊断表征和治疗靶点。染色体易位可能引起基因融合或基因结构破坏,表达嵌合蛋白或异常调控的蛋白,从而促进肿瘤发生发展。白血病和淋巴瘤等造血系统恶性肿瘤中经常伴随着原癌基因的易位。第一个人类癌症中常见染色体易位是于1960年发现的,称为费城染色体(Philadelphia chromosome)。实际上,超过50%的白血病和淋巴瘤伴有染色体易位,并与特定的癌症亚型有高度相关性。同样,染色体易位所造成的基因组不稳定在实体瘤发展过程中也时有发生。

实体瘤,例如某些脑肿瘤、前列腺癌和肺癌细胞中也有常见的染色体易位现象。许多实体瘤也存在由易位造成的典型的基因融合现象。据估算,20%的恶性肿瘤是由染色体易位造成的基因融合导致的。尽管染色体易位在肿瘤发生发展中如此重要,然而在过去的五六十年中,人们还并不清楚肿瘤细胞如何促进染色体易位,从而进一步驱动肿瘤发生发展。

染色体易位需要产生两个以上染色体的断裂、并相互接近和连接。因此,染色体易位的产生与DNA双链断裂(DNA double strand break, DSB)的形成、DSB末端的运动能力和它的修复都有关系。非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ)修复是哺乳动物细胞DSB修复的最主要途径。在许多细胞类型中缺失任何一个核心的NHEJ蛋白都会发生高频率的染色体易位。因此,NHEJ因子在抑制染色体易位方面发挥着重要作用。但是,目前为止,还不清楚NHEJ如何抑制染色体易位。

核纤层蛋白Lamin A/C等组成的细胞核骨架(Nucleoskeleton)对维持细胞核的正常形态及染色质空间结构十分重要。Lamin A/C蛋白由LMNA基因编码,它的突变会引发包括Hutchinson Gilford早衰症在内的多种人类早衰疾病。Hutchinson Gilford早衰症病人的细胞、老鼠和体外培养细胞的疾病模型中,DNA损伤程度都会增加,DSB修复缺陷。lamin A在哺乳动物细胞DNA损伤位点的空间位置锚定中发挥了重要作用,但是它们的作用机制还不清楚,也不清楚这些作用是否与染色体易位有关。

这一课题研究发现,中间纤维蛋白IFFO1(Intermediate filament family orphan 1)是新的NHEJ蛋白,与XRCC4相互作用,参与DSB修复。IFFO1还与核纤层蛋白Lamin A/C相互作用,形成细胞核内部的核骨架结构。而游离的Lamin A/C也可通过IFFO1和XRCC4被招募到DSB位点,并参与NHEJ途径修复DSB。通过XRCC4-IFFO1-Lamin A/C复合物,NHEJ可以把DNA断裂末端锚定在细胞核骨架上,从而限制它的移动,抑制染色体易位产生。

有意思的是,大部分肿瘤细胞中IFFO1基因的启动子区被高度甲基化,导致了IFFO1基因的表达沉默。并且癌症细胞中的染色体易位频率与IFFO1表达量高度负相关。而重新表达IFFO1,可以抑制IFFO1表达沉默的癌症细胞中的染色体易位发生频率。这说明,肿瘤细胞通过甲基化IFFO1启动子区抑制它的表达,从而促进了染色体易位的产生,进一步驱动了肿瘤的发生发展。

一直以来,细胞核异常是癌症细胞的细胞学诊断标准之一,但并不清楚该现象产生的原因。这项研究显示,肿瘤细胞通过破坏IFFO1-Lamin A/C组成的细胞核骨架,促进染色体易位,驱动肿瘤进一步发展。这解释了癌细胞细胞核异常的成因,也为癌症的早期诊断提供了一个新的生物学标志物。此外,该研究对DNA修复、早衰及细胞核和染色体结构领域具有重要的意义。

原文标题:

The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0388-0



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