厦大学者最新文章：克服BTKC481S耐药B细胞淋巴瘤的小分子抑制剂

　　

Bruton’s tyrosine kinase (BTK)在多种B细胞淋巴瘤的细胞生长和存活中具有重要作用，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。BTK的不可逆抑制剂，如ibrutinib，在B细胞淋巴瘤的临床治疗上展示出了非常好的疗效，但同时产生了不可避免的BTKC481S的耐药获得性突变。因此，开发能够克服临床BTKC481S耐药突变的新一代BTK抑制剂迫在眉睫。

来自厦门大学生科院的邓贤明教授课题组在药学研究领域重要期刊《British Journal of Pharmacology》上发表题为“A non-covalent inhibitor XMU-MP-3 overrides ibrutinib-resistant Btk C481S mutation in B-cell malignancies”的研究论文，报道了克服BTKC481S耐药B细胞淋巴瘤的非可逆BTK新颖抑制剂。

该研究团队构建了重组BTK及BTKC481S的“靶向细胞毒”筛选平台，在实验室自有的特色聚焦化合物库中筛选并优化获得了一个高效的BTK抑制剂XMU-MP-3。通过竞争性结合BTK的ATP结合口袋，XMU-MP-3抑制BTK的活性，进而抑制B细胞淋巴瘤的生长和存活。

更重要的是，XMU-MP-3能够有效克服不可逆抑制剂产生的BTKC481S耐药点突变，在体外及小鼠移植瘤模型中均具有显著药效。该研究为BTK相关的B细胞淋巴瘤，尤其是临床上ibrutinib耐药的BTKC481S突变的B细胞淋巴瘤提供了有效的靶向治疗策略及先导化合物。

该论文的主要工作由博士生贵甫、蒋捷、硕士生何志祥共同承担，通讯作者为厦门大学邓贤明教授和瑞金医院国家转化医学中心张建明研究员。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和厦门大学校长基金等的资助。

原文标题：

A non-covalent inhibitor XMU-MP-3 overrides ibrutinib-resistant Btk C481S mutation in B-cell malignancies

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bph.14809