昼夜节律分子影响记忆唤醒：健忘可能取决于一天中的时间

研究人员已经在小鼠中鉴定出一个基因，该基因似乎在一天的不同时间影响记忆的恢复。

　　

一个人的记性好不好，小时候会影响学习成绩，长大了则很大程度上影响工作效率和生活能力。记忆是如何形成的？记住的信息又是如何被忘记的？

多数研究记忆的方向都是研究新记忆的产生方式。而对于“遗忘”的生物学机制，由于难以区分“不知道”和“想不起来”，因此“遗忘”的生物学研究更为复杂。每当忘记某件事时，可能有不同原因，一是因为没有真正记住——就像记不住一分钟前刚介绍给你的人名一样（记忆生成不足）；另外一种可能是在大脑中储存了某个信息但是无法从存储位置恢复/唤醒这信息——套用一句台词“I didn't forget you, but I just forgot to remember you.”

东京大学研究人员在小鼠中鉴别出一个“在一天中的不同时间影响记忆恢复”的基因。文章发表在《Nature》上。

根据东京大学应用生物化学系的Satoshi Kida的说法，记忆研究界一直怀疑，负责调节睡眠-觉醒周期的人体内部生物钟也可能影响学习和记忆形成。生物钟Bmal1是节律基因的核心元件，BMAL1蛋白调节许多其他基因表达。BMAL1的水平在一天之中是波动的，通常在醒来前处于较低水平、在睡觉前处于较高水平。先前有研究表明，Bmal1与免疫、肿瘤、肥胖都有关系。因此，在这项研究中，研究人员在一天中不同时间、对野生型小鼠和敲除BMAL1的小鼠分别进行了相同的“训练（记忆生成）”-“测试（记忆唤醒/恢复）”的实验。

成年小鼠看到一个新物体时通常会先观察一段时间才去尝试接触它。如果小鼠记得之前已经观察接触过这个物体，那么第二次接触的观望时间就会大大缩短。通过在一天的不同时间“训练（接触新物体，记忆生成）”和“测试（再次接触新物体）”，观察小鼠要花多少时间才去接触这个重复引入的新物体，从而测试小鼠的“恢复记忆”能力。

小鼠是夜间活动动物。在这个研究中，
1. 研究人员首先在开灯后4小时（Zeitgeber Time 4（ZT4），相当于刚入睡，BMAL1水平较高）让成年小鼠接受训练——将一幼鼠暴露于成年小鼠前2分钟，允许小鼠观察探索。24小时后再次将同一幼鼠暴露于成年小鼠之前，评估小鼠“回忆”起24小时前观察过同一小鼠的能力，结果表明小鼠是有记忆的，第二次接触幼鼠时间缩短。但是，
2. 在开灯后10小时（ZT10，相当于苏醒前）进行训练和回忆测试则小鼠表现为没有回忆起来（此时BMAL1的mRNA水平较低）。
3. 在ZT10训练小鼠，在ZT4测试小鼠表现为有记忆
4. 在ZT4训练小鼠，在ZT10测试小鼠表现为没有回忆起来。

这表明短时间训练（接触幼鼠2分钟）的野生型小鼠在ZT10有一个记忆恢复空缺（memory retrieval deficit），如果进行强化训练（接触3分钟）可减轻这种状况。

由于BMAL1水平可能调节“海马区依赖的记忆”的恢复/召回效率，研究人员构建了局部BMAL1缺陷的小鼠——仅在前脑区域中表达突变的BMAL1（91AA由R突变为A）、使之与CLOCK杂合子不能结合到目标基因启动子序列的E-box上，使得BMAL1/CLOCK介导的转录降低的转基因小鼠dnBMAL1（视交叉上核SCN区不影响，因此节律不受影响），且该基因表达受Dox开关调控。实验表明dnBMAL1缺陷小鼠在ZT4，ZT10受短时间训练后24小时测试，均表现出回忆能力受损，强化训练（3分钟）可使ZT4组表现恢复正常但是ZT10不行。更加值得关注的是，第一次测试在ZT10表现出记忆受损的小鼠在随后ZT4再次进行测试时表现出记忆正常，而在强化训练后ZT4表现正常的小鼠在ZT10再次测试表现出记忆受损。这说明，dnBMAL1小鼠测试时表现出回忆受损并非由于“记忆产生不足”引起的（再次测试时表现为回忆正常），而是特定于回忆时间的（ZT10）（无法召回记忆）。当BMAL1水平通常很低时，会导致小鼠不记得他们肯定学习和知道的东西。

研究还表明，dnBMAL1缺陷小鼠的记忆恢复障碍归因于海马依赖性记忆。dnBMAL1缺陷小鼠的海马多巴胺(DA)-cAMP信号受损，该信号的激活可以挽回dnBMAL1小鼠的记忆障碍，药理学上恢复cAMP水平也可以帮助恢复记忆能力。另外，研究还表明，dnBMAL1小鼠显示磷酸化的GluA1 S845减少，GluA1 S845的磷酸化是增强记忆恢复所需的。但是在行为水平上，GluA1 S845磷酸化在学习和记忆中的作用仍然未知。研究证实了海马昼夜节律对记忆恢复的时间调节。BMAL1介导的DA D1 / D5R和cAMP信号转导通过靶向GluA1 S845磷酸化而有助于增强回忆能力。

Kida教授说：“我们可能已经在小鼠中鉴定了记忆恢复特异的第一个基因。”“现在我们有证据表明，生物钟能够调节记忆的恢复/召回。”“如果我们能够找到通过这种BMAL1途径促进恢复记忆的方法，那么我们就可以考虑将其应用于人类记忆缺陷的疾病，例如痴呆症和阿尔茨海默氏病。”

但是，记忆能力在一天中随时间自然波动，从进化上看有什么作用仍然是个谜。Kida说：“我们真的想知道在一天中的某些时候恢复记忆的能力下降对于进化到底有什么好处。”