神经退行性变终于有药可治了!Science发文

【字体: 时间:2020年10月13日 来源:

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  海德堡大学的神经生物学家发现,神经元连接处的一种特殊受体通常激活保护性基因程序,当位于突触外时,会导致神经细胞死亡。这一基本发现使神经科学跨学科中心(IZN)的研究者们找到了相应的治疗药物。

  

海德堡大学的神经生物学家发现,神经元连接处的一种特殊受体通常激活保护性基因程序,当位于突触外时,会导致神经细胞死亡。这一基本发现使神经科学跨学科中心(IZN)的研究者们找到了相应的治疗药物。

在老鼠模型上,一种新型神经细胞保护抑制剂首次奏响了向目前无法治愈的神经系统疾病发起战斗的号角。研究结果发表在《Science》杂志上。

Hilmar Bading教授和他的团队的研究集中在NMDA受体上。这种受体是一种离子通道蛋白,被神经递质谷氨酸激活,允许钙流入细胞。钙信号在突触的运动可塑性过程中起作用,但也传播到细胞核,在那里激活一个保护性的遗传程序。谷氨酸激活的NMDA受体位于神经细胞的连接处,在大脑中起着关键作用,有助于学习和记忆过程以及神经保护。但同样的受体也存在于突触之外。这些额外的突触NMDA受体构成了威胁,因为它们的激活会导致细胞死亡。然而,正常情况下,有效的细胞摄取谷氨酸盐系统确保这些受体不被激活,神经细胞因此保持完好无损。

但当疾病出现,例如,如果中风后大脑的某些部位得不到足够的氧气供应,血液循环的中断会破坏谷氨酸盐的摄取系统。突触外的谷氨酸水平增加,从而激活突触外的NMDA受体,其结果是神经细胞损伤和死亡,伴随着大脑功能的限制。“突触外谷氨酸水平的增加不仅发生在大脑的循环障碍期间,”Bading教授解释说。“证据表明,突触外NMDA受体的毒性特性在许多神经退行性疾病中起着重要作用。”根据这位科学家的说法,这种情况在阿尔兹海默症和肌萎缩性侧索硬化症,甚至感染病毒或寄生虫后是很常见的。

当谷氨酸激活神经元连接处内的NMDA受体时,它们有助于建立一个保护屏障,而在突触之外,NMDA受体与另一种离子通道蛋白形成一种“死亡复合物”。这种被称为TRPM4的蛋白质在体内有多种功能,在心血管系统和免疫反应中发挥作用。根据海德堡的最新发现,TRPM4对突触外NMDA受体具有毒性作用。


通过分子和蛋白质生化方法,科学家们确定了这两种相互作用的蛋白质的接触面。有了这些知识,他们使用基于结构的搜索来识别可能破坏这种结合的物质,从而摧毁并灭活“死亡复合物”。

这类新的抑制剂——海德堡研究人员称之为“界面抑制剂”,因为它们破坏了突触外NMDA受体与TRPM4之间的接触面上形成的键——被证明是极为有效的神经细胞保护剂。“我们正在研究一种全新的治疗药物原理。界面抑制剂为我们提供了一种工具,可以选择性地去除突触外NMDA受体的毒性,”Bading教授解释道。

Bading教授和他的团队已经在中风或视网膜退化的老鼠模型中证明新抑制剂的有效性。因此有充分的理由期待这种界面抑制剂-作为广谱神经保护剂-为目前无法治疗的神经退行性疾病提供治疗选择。“然而,由于新物质必须首先成功地通过临床前和临床试验阶段,因此它们可能被批准为人类使用的药物还需要几年时间。”

原文检索:Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants

(生物通:伍松)

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