基于甲基化模式的胰腺癌分型提示治疗策略

德国研究人员近日发现了胰腺癌的两种亚型，其中一种更具浸润性，但也对靶向治疗敏感。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度非常高的消化系统肿瘤，诊断和治疗都很困难，五年存活率仅为9%。德国癌症研究中心的研究人员从胰腺导管腺癌肿瘤和正常胰腺组织中分离出胰腺上皮细胞，以分析这种疾病的突变情况。

他们发现，根据甲基化模式的不同，患者身上分离出的肿瘤细胞分成两组。与甲基化水平高的肿瘤不同，甲基化水平低的肿瘤表达不同的基因特征，其特点是干扰素基因特征的激活以及患者预后较差。这种低甲基化、高干扰素的模式表明，这些肿瘤可能对阻断干扰素信号的疗法敏感，这提示了一种潜在的靶向治疗。

这项成果于10月15日发表在《Cancer Discovery》杂志上。第一作者Elisa Espinet表示：“根据肿瘤基因组的甲基化模式，我们能够定义出两种完全不同的腺癌亚型，它们在癌变过程和浸润性方面有所不同。”

研究人员利用荧光激活细胞分选（FACS）的方法，从7例未经治疗的肿瘤患者的胰腺肿瘤和癌旁正常组织中分离出上皮细胞，开展全基因组亚硫酸氢盐测序和转录组测序。尽管肿瘤细胞和正常细胞之间在众多DNA位点上存在差异甲基化，但肿瘤样本本身也基于其甲基化模式被分成两个簇MC1和MC2。

通过转录组学数据分析，他们进一步发现MC1和MC2这两个簇之间存在320个差异表达的基因。基因富集分析（GSEA）分析指出，MC2样本中富含IFN-ɑ和IFN-γ反应特征。

为了区分这两组，研究人员根据MC2富含的基因开发出一种47个基因的特征。他们指出，这种基因特征在一部分胰腺导管腺癌的患者中高度表达。而且，这类IFNsign^high患者的总体结果明显更差。

当研究人员分析MC1和MC2样本间的甲基化差异时，他们发现在重复元件、短散在重复序列（SINEs）和LTR/ERV区域的附近，MC2细胞的甲基化水平明显偏低。根据转录组数据，他们进一步发现LTR/ERV和长散在重复序列（LINEs）转录本的表达明显增加。

之后，他们在另外11例胰腺导管腺癌患者的样本中验证了他们的结果。这些结果表明，甲基化变化引发了类似病毒的反应。在这种反应中，肿瘤引起炎症反应，进一步刺激癌症的生长。

研究结果还表明，抑制干扰素信号转导可能会破坏肿瘤的生长。在小鼠模型中，他们发现JAK/STAT抑制剂ruxolitinib的处理可以降低干扰素相关基因的表达，并破坏IFNsign^high细胞的肿瘤生长。

研究人员指出，这建立了一个概念证明，表明干扰素信号的靶向抑制可能有益于MC2胰腺导管腺癌患者。资深作者Andreas Trumpp表示：“通过阻断不同位点的干扰素信号通路，我们能够显著减慢小鼠体内的癌症生长。然而，这些信号的调控非常复杂。我们不仅在试图减缓肿瘤细胞生长，还在想方设法真正消灭它们。”（生物通 薄荷）

原文检索

Aggressive PDACs show hypomethylation of repetitive elements and the execution of an intrinsic IFN program linked to a ductal cell-of-origin

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1202