体内重编程CRISPR，消除了肿瘤细胞而不影响健康细胞

　　

CRISPR/Cas9基因编辑工具是推进基因疾病（包括癌症）治疗的最有希望的方法之一，而这一领域的研究也在不断取得进展。

现在，由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的Sandra Rodríguez Perales领导的分子细胞遗传学小组已经向前迈进了一步，有效地应用这项技术来消除融合基因，在未来，这将为癌症疗法的发展打开大门，这种疗法可以在不影响健康细胞的情况下特异性地摧毁肿瘤。这篇论文发表在《Nature Communications》上。

融合基因是来自两个不同基因的DNA片段错误连接的异常结果，是细胞分裂过程中偶然发生的事件。如果细胞不能从这个错误中获益，它就会死亡，融合基因也会被消灭。但是，当生殖细胞或生存优势产生这种异常错误结果时，载体细胞迅速繁殖，融合基因及其编码的蛋白质因此成为触发肿瘤形成的事件，许多染色体重排和它们产生的融合基因是儿童肉瘤和白血病的起源，”Sandra Rodríguez Perales解释道。

在前列腺、乳腺、肺癌和脑瘤中也发现了融合基因，高达20%的癌症都有融合基因。

由于融合基因只存在于肿瘤细胞中，因此融合基因在科学界引起了极大的兴趣，因为它们是高度特异的治疗靶点，攻击它们只会影响肿瘤，对健康细胞没有影响。

这就是CRISPR技术发挥作用的地方。利用这项技术，研究人员可以瞄准基因组的特定序列，就像使用分子剪刀一样，剪切和粘贴DNA片段，从而以可控的方式修改基因组。在CNIO团队进行的这项研究中，研究人员使用尤因肉瘤和慢性髓性白血病的细胞系和小鼠模型，在这些模型中，他们通过切除导致肿瘤的融合基因，成功地消除了肿瘤细胞。

肿瘤细胞自我修复等于毁灭自己

这是CRISPR首次成功应用于肿瘤细胞中融合基因的选择性消除。其他研究小组早期的策略是通过改变参与融合的两个基因之间的连接来引入一个诱导细胞死亡的DNA序列。问题是，外源序列的引入已经被证明在消除肿瘤方面是非常无效的。

CNIO的研究人员使用了一种完全不同的方法来诱导肿瘤细胞自我毁灭。“我们的策略是对位于融合基因两端的基因的非编码区的内含子进行两次切割，”该论文的合著者Raúl Torres-Ruiz解释道。“这样，在试图自行修复这些断裂的过程中，细胞将连接到切割端，从而导致位于中间的融合基因完全消失。由于这种基因对细胞的生存至关重要，这种修复会自动导致肿瘤细胞死亡。

“我们下一步将进行更多的研究，以分析我们方法的安全性和效率，这些步骤对于了解我们的方法是否能够在将来转化为潜在的临床治疗是至关重要的。此外，我们还将研究我们已经在尤因肉瘤和慢性髓性白血病中发现的策略，是否也能有效地治疗目前还没有有效的治疗方法的由融合基因引起的其他类型的癌症。”

原文检索：In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells

（生物通：伍松）