Nature新发现：转录因子可能会无意中锁定DNA错配

保持与错配的DNA结合所需的能量更少

　　

转录因子蛋白是人类基因组的光开关，它们与DNA结合，有助于“打开”或“关闭”基因，针对将DNA复制到RNA模板这一过程来说十分重要。

人体通过选择打开哪些基因，可以决定屋子里哪些房间被照亮，哪些不亮，也就是基因组中的哪些成分被激活。

最近，杜克大学的一个研究小组意外发现，转录因子倾向于与DNA的“错配”部分紧密结合，这些部分并没有正确复制。转录因子与调控DNA错配部分的强结合可能是随机突变成为导致包括癌症在内的疾病的一种方式。

相关研究结果发表在10月21日的Nature杂志上。

在大多数情况下，DNA在体内的复制会顺利进行，核苷酸将互补碱基对锁定，并以预定的A-T和C-G方式一起进入整个循环。但是，正如文章所描述的那样：“没有完美的聚合酶”，而且核苷酸有时会与错误的伴侣配对，从而导致错配。

由杜克计算生物学家Raluca Gordan博士领导的研究小组分析了数千种DNA分子样品，结果发现转录因子与碱基对不匹配的DNA片段的结合力，要强于具有完全匹配的碱基对或“正常” DNA结构的序列。

这真是令人费解？是什么使这些“错误”成为转录因子蛋白的结合位点呢？为了获得答案，Gordan与杜克生物化学教授Hashim Al-Hashimi合作研究核酸（DNA和RNA）与蛋白质和小分子的相互作用。

由此研究人员得出结论，转录因子蛋白与错配的DNA之间的强相互作用与惰性有关。当转录因子蛋白与DNA结合时，它必须花费能量扭曲该位点，例如通过将DNA弯曲至目标形状。但是DNA的错配部分已经变形，因此转录因子蛋白的工作量减少了。

Gordan说：“那时候转录因子不需要付出那么高昂的代价”。

“如果我们要对细胞中的蛋白质如何识别DNA进行深入的预测性理解，我们就需要在静态结构方面超越常规描述，并描述与DNA结合的蛋白质分子，” Al-Hashimi说。

展望未来，研究小组希望了解这种相互作用与疾病发展之间的关系。如果被转录因子牢固结合的错配碱基，没有另一种称为修复酶的蛋白质修复，它就有可能成为突变，这些突变可能导致遗传疾病像癌症和神经变性。

“我们现在确信转录因子和错配之间的相互作用确实很强。所以下一步就是了解这对细胞意味着什么。”

基因组的调控区所携带的癌症突变比偶然预期的要多。这是为什么呢？“转录因子与DNA错配之间的强相互作用可能会干扰错配的修复，为调节性DNA中突变的积累。”

（生物通：万纹）

原文标题：

"DNA Mismatches Reveal Conformational Penalties in Protein-DNA Recognition," Ariel Afek, Honglue Shi, Atul Rangadurai, Harshit Sahay, Alon Senitzki, Suela Xhani, Mimi Fang, Raul Salinas, Zachery Mielko, Miles A. Pufall, Gregory M.K. Poon, Tali E. Haran, Maria A. Schumacher, Hashim M. Al-Hashimi, Raluca Gordan. Nature, Oct. 21, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2843-2