Nature Cancer：非小细胞肺癌的突变谱影响免疫治疗效果

　　

加州大学洛杉矶分校的研究人员近日开展了一项研究。他们发现，对于携带人类白细胞抗原（HLA）B44超型的非小细胞肺癌患者，突变图谱会影响免疫检查点阻断疗法的效果。

人类白细胞抗原（HLA-B）已被证明是疾病结果差异的主要决定因素，并在免疫检查点阻断（ICB）治疗中发挥作用。HLA-B44超型具有一个正电结合袋，可优先呈递带负电氨基酸锚定残基的肽段。在通过免疫检查点阻断疗法来治疗黑色素瘤时，B44超型与存活率提高有关。然而，对于非小细胞肺癌，人们还未观察到这种关联。

研究人员指出，形成带负电荷的谷氨酸替代的肿瘤突变在黑色素瘤中的发生率要高于非小细胞肺癌。根据这种突变是否存在对B44超型患者进行分层，能够确定从疗法中受益的患者。

这项成果于11月16日发表在《Nature Cancer》杂志上。作者表示，世界上约一半人携带B44超型，这一结果将有助于预测免疫检查点阻断疗法的收益。

此次研究的对象是65名非小细胞肺癌患者，采用单药帕博利珠单抗pembrolizumab（默沙东的Keytruda，抗PD-1药物）进行治疗。研究人员先评估了B44超型对治疗效果的影响。之后他们还评估了不同治疗反应的机制，并在非小细胞肺癌和黑色素瘤队列中进行了验证。

他们发现，携带B44超型的患者预后确实比较差。在非小细胞肺癌队列中，携带B44患者的中位总生存期为9.3个月，而不携带B44的患者为18.8个月。携带B44患者的中位无进展生存期为2.1个月，而不携带B44的患者为10.2个月。

研究人员假设，锚定位置上若发生带负电荷的谷氨酸替代，则对免疫呈递有益，因为与B44的正电结合袋的结合有所增强。他们进一步提出，黑色素瘤或非小细胞肺癌中的自由谷氨酸替代可能分布不均，从而降低了替代物作为非小细胞肺癌中锚定残基的可能性。

为了检验这一假设，他们对非小细胞肺癌中的38个肿瘤组织样本开展全外显子测序和新表位预测。他们发现，黑色素瘤中的谷氨酸替代比非小细胞肺癌更为普遍。黑色素瘤中5.9%的突变是被谷氨酸替代，而非小细胞肺癌只有2.8%。后者还有相对较多的颠换突变，特别是胞嘧啶向腺嘌呤的转化，这可能是由吸烟引起的。

在后续的实验中，研究人员还从携带B44超型的患者中鉴定出某些motif新表位，并指出它们的存在与免疫检查点阻断疗法的结果相关。不过，他们认为还需要使用其他HLA超型（如B27）进行进一步验证。（生物通 薄荷）

原文检索

Cummings, A.L., Gukasyan, J., Lu, H.Y. et al. Mutational landscape influences immunotherapy outcomes among patients with non-small-cell lung cancer with human leukocyte antigen supertype B44. Nat Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-020-00140-1