大数据推动癌症“智能”细胞疗法

　　

寻找既能杀死癌细胞又能使正常组织毫发无损的药物是肿瘤学研究的圣杯。在两篇新论文中，加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的科学家们提出了用“智能”细胞疗法来解决这一问题的互补策略，即除非由只有在癌细胞中出现过的蛋白质组合触发，否则活药仍然是惰性的。

一篇发表于2020年9月23日的《Cell Systems》，Wendell Lim和Olga G.Troyanskaya博士等人利用机器学习分析了癌症和正常细胞中数千种蛋白质的大量数据库，对数百万种可能的蛋白质组合进行了梳理，形成了一个组合目录，这些组合可以仅用于精确定位癌细胞，而不涉及正常细胞。

另一篇发表于2020年11月27日的《Science》，展示了如何利用这些计算得出的蛋白质数据来驱动有效和高度选择性的癌症细胞疗法的设计。

“我们希望提高治疗癌细胞所需的细微差别和复杂性，”Lim说。

在过去的十年中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞作为一种治疗癌症的有效方法一直备受关注。在CAR T细胞治疗中，免疫系统细胞从病人的血液中提取，在实验室中进行操作，以表达一种特定的受体，这种受体将识别癌细胞上的一种非常特殊的标记物或抗原。

虽然科学家已经证明，CAR T细胞在白血病和淋巴瘤等血癌中是非常有效的，有时甚至可以治愈，但到目前为止，这种方法在实体瘤，如乳腺癌、肺癌或肝癌中效果不佳。这些实体癌中的细胞通常与其他组织中的正常细胞共享抗原，这就造成了CAR T细胞可能通过靶向健康器官而产生偏离靶向效应的风险。此外，实体瘤也经常产生抑制性微环境，限制了CAR T细胞的疗效。

对于Lim来说，细胞类似于分子计算机，可以感知环境，然后整合这些信息来做出决定。他说，由于实体瘤比血癌更复杂，“你必须制造一种更复杂的产品”来对抗它们。

研究人员探索数据库检测300个基因在正常细胞和肿瘤细胞的表达谱，看看什么抗原可以帮助区分二者，研究人员使用机器技术来提高命中率，并观察哪些抗原聚集在一起。

基于这种基因表达分析，肿瘤细胞可以从正常组织分化使用标记“A”或“B”，而“C”是仅在正常组织中发现的抗原。

为了将这些指令编入T细胞，他们使用了一种叫做synNotch的系统，这是一种可定制的分子传感器，允许合成生物学家对细胞的编程进行微调。2016年在Lim实验室开发的synNotch是一种受体，可以被设计成识别多种靶抗原。synNotch的输出响应也可以被编程，这样一旦抗原被识别，细胞就会执行一系列反应中的任何一种。

为了证明他们收集到的数据的潜在威力，研究小组使用synNotch编程T细胞来杀死肾癌细胞，这些细胞表达CD70和AXL的独特抗原组合。尽管CD70也存在于健康的免疫细胞中，而AXL也存在于健康的肺细胞中，但带有工程化synNotch和逻辑门的T细胞只杀死癌细胞，而没有杀死健康细胞。

Troyanskaya说：“癌症的大数据分析领域和细胞工程领域在过去几年里都出现了爆炸性增长，但这些进展还没有结合起来。治疗细胞的计算能力与机器学习方法相结合，使人们能够切实地利用日益丰富的癌症基因组和蛋白质组学数据。”

“这项工作基本上是一本细胞工程手册，它为我们提供了如何构建不同种类的治疗性T细胞的蓝图，这些细胞能够识别几乎任何可能存在于癌细胞上的组合抗原模式，”Lim说。

例如，一个synNotch受体可以被设计成当它识别抗原a时，细胞产生第二个识别抗原B的synNotch，进而诱导识别抗原C的CAR的表达。结果是T细胞需要所有三种抗原的存在才能触发杀伤。在另一个例子中，如果T细胞遇到一个存在于正常组织中但不存在于癌症中的抗原，则一个具有“不”功能的synNotch受体可能被编程，导致携带该抗原的T细胞死亡，从而使正常细胞免受攻击和可能的毒性影响。

在这篇科学论文中，Lim和他的同事们用这种复杂的synNotch结构显示，他们可以选择性地杀死携带黑色素瘤和乳腺癌不同组合标记物的细胞。此外，当装配synNotch的T细胞被注射到携带两个具有不同抗原组合的相似肿瘤的小鼠体内时，T细胞能够有效而精确地定位它们所设计的肿瘤，并可靠地执行科学家设计的细胞程序。

Lim的研究小组正在探索如何将这些电路用于CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤（这是一种侵袭性的脑癌，传统疗法几乎总是致命的）。

“你不只是在寻找一个神奇的子弹靶。我们需要梳理所有癌症的明确特征。如果我们能做到这一点，那么它就可以开始使用这些更智能的细胞，真正利用生物学的计算复杂性，并对抗癌产生真正的影响。”

原文检索：Engineering cytokines and cytokine circuits

（生物通：伍松）